子宮內膜癌基因的研究進展

    子宮內膜癌又稱為子宮體癌，是最常見的婦科腫瘤。大約90％是散發性的。僅有10％是遺傳性。1983年Bokhman提出子宮內膜癌分為I型及Ⅱ 型，這種分型有助于研究兩者的病因及臨床特征。大多數散發性子宮內膜癌是I型，占新發病例的7O％ 80％。為典型的子宮內膜樣癌。與無孕激素對抗的持續雌激素作用有關。高危因素包括肥胖、無排卵、不孕及外源性雌激素刺激。I型子宮內膜癌常伴有子宮內膜增生及雌孕激素受體陽性21，腫瘤分化好，5年生存率高。Ⅱ型子宮內膜癌發生率低．僅占子宮內膜癌的10％ ～20％I ，多是透明細胞癌及漿液性乳頭狀癌。與雌激素作用無關，癌灶易早期擴散。預后差。 

    除了上述差異外， I型及Ⅱ型子宮內膜癌伴有不同的基因突變。I型子宮內膜樣癌多與PTEN、K．ras、B．catenin等基因突變及錯配修復基因缺陷有關。而Ⅱ型子宮內膜癌多與P53突變有關 本文簡述子宮內膜癌發生的分子機制及其靶向治療藥物的研究進展 

    1 I型子宮內膜癌的基因突變 

    I型子宮內膜癌涉及多個基因的突變．其中突變率最高的是P1’EN基因。據報道83％的子宮內膜樣癌。zL55％ 的癌旁病灶存在PTEN基因突變。PTEN基因位于10q23，該基因編碼的蛋白具有脂質磷酸酶及蛋白磷酸酶的活性，各自發揮不同的功能。PrEN蛋白磷酸酶的活性參與抑制局部黏附、細胞擴散及轉移過程，同時抑制生長因子刺激的細胞外信號蛋白激酶通路。因此FrEN基因的缺失或者突變導致細胞異常生長及凋亡逃避。微衛星不穩定性指DNA復制時．隨機突變率增高。導致一系列涉及細胞生長、分化、凋亡及腫瘤轉移的相關靶基因改變。從而導致癌癥的發生或腫瘤的轉移。研究表明2O％的散發性子宮內膜癌存在微衛星不穩定性。錯配修復系統的任何一個基因失活都有可能導致微衛星不穩定性。MLH1失活是子宮內膜癌發生的最常見原因之一，MSH6也參與了子宮內膜癌的發生微衛星不穩定性的子宮內膜癌中PTEN基因的突變率高達60％ ～80％。而在微衛星穩定的子宮內膜癌中PTEN的突變僅為24％ ～35％,10％ ～30％ 的I型子宮內膜癌存在K—ras基因的突變。該基因的突變也可以同時伴隨微衛星不穩定。另外25％ ～38％的I型子宮內膜癌伴有基因突變。 

    2 Ⅱ型子宮內膜癌的基因突變 

    Ⅱ型子宮內膜癌最常見的突變基因是P53．約90％的漿液性癌存在P53的突變。突變發生的具體機制尚不清楚。目前認為DNA損傷時．P53通過抑制cyclin—Dl磷酸化Rh，阻止細胞周期進展同時促進凋亡發生?。當P53突變該功能即喪失。除了P53外．P16基因失活和HER一2／neu的過表達也常發生于Ⅱ型子宮內膜癌。P16基因是一個抑癌基因，位于9q21．編碼細胞周期調控蛋白。45％的漿液性癌和部分透明細胞癌都存在P16失活。HER一2／neu基因是癌基因。編碼一個跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，參與信號轉導。HER．2／neu的過表達及基因擴增在漿液性癌中的發生率分別為45％和70％。 

    3 靶向治療 

    隨著對子宮內膜癌分子生物學機制研究的進展，靶向治療也得到深入研究。目前廣泛研究的靶向治療包括影響凋亡、信號轉導、細胞周期及激素受侉活性和血管形成的藥物。雷帕霉素(mTOR)是絲氨酸／蘇氨酸激酶，調節細胞生長、增殖和凋亡，受上游AKT—PI3K．PTEN信號通路調節。 

    血管內皮生長因子及其受體在正常及病理血管形成過程中起重要作用，抗血管形成藥物作為其靶點正在研究中。Bevacizumab是靶向血管內皮生長因子的單克隆抗體，在許多實體腫瘤中發揮良好的治療效果，同時也促進了其他類似藥物的發展N4 3。Sorafenib是一個靶向多種激酶的抑制劑，具有抗血管形成的作用，正在用于晚期及復發子宮內膜癌及癌肉瘤的研究另外葉酸受體、纖維母細胞生長因子受體作為腫瘤治療靶點也成為研究的熱點。 

    4 結論 

    深入了解子宮內膜癌發生的分子機制．對于靶向治療的發展具有重大意義。許多靶向治療藥物正在單獨或者聯合傳統細胞毒藥物使用。對于子宮內膜癌發生的分子通路的進一步研究有助于發現新型藥物，為患者提供更多的治療選擇。

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