美羅華治療難治性復發性B細胞淋巴瘤18例

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2010/4/20 5:48:00

    1997年11月批準的美羅華（Rituxan）的臨床應用，對化療難治性低級別NHL或濾泡性NHL帶來了新希望，它是一種針對CD20抗原(存在于90%以上的NHL中)的單克隆抗體。它的成功鼓舞了靶向NHL不同抗原的其它一系列單克隆抗體的開發。 NHL對放射線的高度敏感，它的這種性質導致放射免疫治療的開發，它合并了單克隆抗體的免疫靶向和放射的癌破壞能力。2002年美國FDA腫瘤藥顧問委員會已批準釔90-標記抗體Zevalin，用于治療美羅華（Rituxan）難治性濾泡性B-細胞NHL。Corixa公司的碘131-標記抗體Bexxar現在FDA審批中。對放化療無效的晚期病人，放射性標記抗體是一種有吸引力的新療法。自2001年10月以來，我們應用131I-美羅華治療難治性復發性B細胞淋巴瘤18例，取得理想的臨床療效，報告如下：

1.材料與方法
1.1 臨床資料：18例均為經至少二周期化療后沒有反應或病情在化療后6個月內加重者或復發的B細胞非何杰金淋巴瘤，均有病理組織學診斷，免疫組化CD20(++~+++)，均有體表和影像學可測量的病灶，其中雙頸部淋巴結腫大9例，直徑5~8cm；雙側腋窩淋巴結腫大4例，直徑4~5cm; 全身多組淋巴結腫大5例，包括2例全身淺表淋巴結均腫大，直徑>10cm，并伴有骨髓侵犯，II度造血抑制。男性11 例，女性7 例，年齡45 ~70歲。2無重要臟器功能不全。3Karnofsky評分≥60分。4外周血常規白細胞≥3.0×109/L，血小板≥80×109/L，血紅蛋白≥90g/L。

1.2 治療方法：1131I標記美羅華所用方法為固相氧化劑標記法（IODOGEN）。2美羅華每次劑量100~200mg，131I每次劑量50~105mCi，1/3對局部病灶直接注射，2/3靜脈注射使用，根據患者的治療反應，間隔2~3個月重復。3用藥前一周至用藥后一周連續口服含1%碘化鉀的葡萄糖溶液10~20ml/次，每日3次，以保護甲狀腺。4用藥前30~60分鐘給予苯海拉明40mg肌注，預防過敏反應。5不良反應和副作用的觀察：生命體征、血常規、肝腎功能、乳酸脫氫酶的監測。⑥ 臨床療效觀察：測量體表病灶，B超或CT監測病灶的變化。

1.3 評定標準：療效評價標準按照WHO原則分為1完全緩解（CR）；2部分緩解（PR）；3無變化（NC）或穩定（SD）；4進展（PD）。有效率（RR=PR+CR）。毒副反應按照WHO標準分為0~Ⅳ度。

2 治療結果
2.1 療效評價：CR4例，PR9例，SD5例。其中4例CR，均在治療后2周見到明顯療效，3周后達到CR，其中2例隨訪近22月無病生存，2例完全緩解3月以上。全身多組淋巴結腫大伴骨髓侵犯1例SD，治療后骨髓抑制有減輕，白細胞和血小板均有升高。PR9例療效均維持在半年以上。
2.2 不良反應：注射后出現一過性寒顫、發熱6例；胸悶、氣促2例；惡心、嘔吐5例。所有患者經對癥處理后均好轉。
2.3 毒副反應：骨髓抑制：0度7例，Ⅰ度5例，Ⅱ度6例，Ⅲ度1例，Ⅳ度1例。肝腎功能均正常，無治療相關死亡病人。

3 討論
    放射免疫治療即利用特異性抗體作為載體，將產生β射線或α射線的放射性核素導向腫瘤抗原部位，實現對瘤體的內照射治療，多為靜脈給藥，也可局部給藥。對于淋巴瘤治療有許多優點：首先，淋巴瘤的放射敏感性使它成為放射免疫治療的良好靶細胞；其次，放射免疫治療殺滅腫瘤細胞主要是通過發揮β射線的內照射效應，因此即使是由于機體免疫缺陷、抗原表達陰性或腫瘤免疫逃避等導致抗體及免疫毒素無效時，內照射仍可發揮作用。 CD20是Ｂ淋巴細胞表面跨膜蛋白，對Ca2+的跨膜傳導、Ｂ淋巴細胞的增殖和分化具有調節作用。其廣泛表達于前Ｂ淋巴細胞、未成熟和成熟Ｂ淋巴細胞、激活Ｂ淋巴細胞及超過90%的B細胞性NHL中（泛B細胞抗原），而在造血干細胞、漿細胞、淋巴祖細胞以及其它組織均無表達，人體血清中亦無游離CD20的存在。因此CD20可作為Ｂ淋巴細胞瘤治療的最佳靶點。

    美羅華(Rituxan, Mabthera)是1997年上市的,已通過FDA批準臨床應用，使用病例數較多、療效顯著的人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體。美羅華與B淋巴細胞上CD20結合并引發B細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性(CDC)和抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)作用。并且在體外可誘導淋巴瘤細胞凋亡。131I因其來源方便，價格低廉、標記容易、在體內代謝及毒性了解較充分，131I半衰期為8天，已成為應用最廣泛的放射性核素，可同時用于治療和顯像。國外目前較為成熟并用于臨床的核素標記抗CD20抗體包括：90Y －ibritumomab tiuxetan(Zevalin)，131I-anti-B1 抗體（Bexxar）。我們采用美羅華標記131I，治療難治性復發性B細胞非何杰金淋巴瘤，取得理想的臨床療效，緩解期較長。其主要的副作用為骨髓造血抑制和一過性的過敏反應，骨髓抑制出現較晚(治療后3~4周)，且持續時間較長，本組中1例出現Ⅳ度骨髓抑制，持續4周后才恢復，特別是血小板抑制較明顯，骨髓抑制嚴重程度與核素劑量及分期接受治療強度相關。經對癥處理均能很好緩解，全組病人無治療相關性死亡。對于化療無效的低度惡性或復發的B細胞NHL的患者，131I-美羅華療法仍有較高的臨床緩解率，且安全性也較好，患者可接受。

    腫瘤放射免疫治療的發展已為難治性復發性B細胞NHL的治療開辟了嶄新的天地，尤其在清髓劑量放射免疫治療聯合造血干細胞移植中展現出誘人的前景。改用人源化單抗可大大減少HAMA的產生。如何根據患者的病情來確定合適的個體治療劑量、治療周期及評價其長期療效，還需進一步觀察和探討，以求盡早摸索出規范的治療及護理方案，并切實做好醫患的放射防護。

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