蒂清膠囊生產(chǎn)和使用的研究綜述

來(lái)源：中國(guó)腫瘤醫(yī)學(xué)網(wǎng) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/9/19 11:48:00

　　首先了解腦瘤、腦膠質(zhì)瘤

　　成人原發(fā)性腦腫瘤中有60%以上為腦膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤。這是一類危害性極大的惡性腫瘤，發(fā)病率高、死亡率也高，從最初診斷開(kāi)始計(jì)算的存活期僅為9-12各月。它使病人喪失多種功能，如運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、視覺(jué)障礙、語(yǔ)言障礙等，生活質(zhì)量極差。病人盡管經(jīng)手術(shù)、放療和化療治療，但病人幾乎無(wú)一例外地會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。在過(guò)去的20多年中，腦膠質(zhì)瘤的治療一直無(wú)明顯進(jìn)展。

　　腦膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療是手術(shù)、放療和化療。已有的化療藥物是亞硝脲類烷化劑BCNU和CCNU，或者用PVC方案（甲基芐肼+長(zhǎng)春新堿+CCNU），雖有一定療效，但副作用大，有延遲和累積骨髓抑制及肺毒性等，而且常易產(chǎn)生耐藥性，在初次治療復(fù)發(fā)后再次治療便無(wú)效。惡性黑色素瘤也是惡性程度高的較常見(jiàn)癌癥，常規(guī)化療藥物是DTIC、BCNU和CCNU，但這些藥物也存在療效不佳、毒副作用大和易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題。

　　蒂清膠囊

　　替莫唑胺是Schering-Plough公司生產(chǎn)的治療腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤的抗癌新藥。它是一類稱之為咪唑四嗪新型物質(zhì)的第一個(gè)化合物，這種口服細(xì)胞毒性烷化劑由于其毒性小、耐受性好而在膠質(zhì)細(xì)胞瘤治療中邁出重要的一步。其口服后可被完全吸收，生物利用度高，組織分布好，可透過(guò)血腦屏障，其主要的副作用為較度惡心、嘔吐、乏力、便秘和較度的骨髓抑制，這些毒副作用均可恢復(fù)和用常規(guī)的方法加以控制。由于其毒副作用低，也就可以較長(zhǎng)時(shí)間用藥，提高了長(zhǎng)期療效，病人的身體和精神狀態(tài)均得到明顯改善，提高了病人的生活質(zhì)量。常規(guī)化療（BCNU、CCNU）耐藥后用替莫唑胺仍然有效，而且這兩類藥物不僅無(wú)交叉耐藥性且有協(xié)同增效作用。其延長(zhǎng)此類病人的病情無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間比丙卡巴肼（procarbazine）標(biāo)準(zhǔn)治療要長(zhǎng)。因此，替莫唑胺是目前相對(duì)最好的治療腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤的藥物。

　　替莫唑胺是英國(guó)癌癥研究戰(zhàn)略技術(shù)公司開(kāi)發(fā)，Schering-Plough公司生產(chǎn)的。1997年10月在歐盟CPMP一致推薦下得到批準(zhǔn)，并于1998年在歐洲上市。1999年1月美國(guó)FDA專家顧問(wèn)小組一致推薦要加速替莫唑胺的批準(zhǔn)并于1999年8月11日通過(guò)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。同時(shí)該公司已向16個(gè)國(guó)家包括加拿大、澳大利亞、新西蘭、瑞士、挪威、南非和巴西等國(guó)家提出上市申請(qǐng)。

　　藥理學(xué)研究：

　　作用機(jī)制：替莫唑胺不直接發(fā)揮作用，在生理pH下，它經(jīng)非酶途徑快速轉(zhuǎn)化為活性化合物MTIC[5-（3-甲基三氮烯-1-）咪唑-4-酰胺]。研究認(rèn)為MTIC的細(xì)胞毒性主要源于其DNA烷基化作用。

　　藥效學(xué)：小鼠腹腔接種P388白血病細(xì)胞，于第1-5天腹腔注射替莫唑胺每天100mg/kg，生命延長(zhǎng)率為76%。小鼠腹腔接種L1210白血病細(xì)胞，從第1-5天口服替莫唑胺每天100mg/kg，生命延長(zhǎng)率為74%。皮下接種M5076實(shí)體瘤的小鼠，從第1-7天腹腔注射替莫唑胺每天10mg/kg，抑瘤率為92%。接種了ADJ/PC6A漿細(xì)胞瘤的小鼠，于第14天腹腔注射替莫唑胺200MG/kg，抑瘤率為95%。接種了B16黑色素瘤的小鼠于第9天口服替莫唑胺200MG/kg，抑瘤率為64%。

　　臨床研究：

　　藥動(dòng)學(xué)：病人口服替莫唑胺吸收迅速，在0.33-2.5小時(shí)血漿藥物濃度達(dá)最大值。替莫唑胺體內(nèi)排泄也較快，半衰期為1.7-1.9小時(shí)，多次連續(xù)口服后，藥物在血漿中不積聚。替莫唑胺24小時(shí)尿中回收率為4.8-9.6%，大部分在0-4小時(shí)內(nèi)排泄。

　　臨床試驗(yàn)：在162個(gè)第一次復(fù)發(fā)多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者進(jìn)行了一項(xiàng)單臂、多中心研究，其中54例為頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（即使用包含亞硝基脲和甲基芐肼的化學(xué)方案時(shí)病情惡化）。該人群的總體腫瘤反應(yīng)率（CR+PR）為22%，完全反應(yīng)率為9%。所有反應(yīng)平均維持50周（16-114周），完全反應(yīng)平均維持64周（52-114周）。在此人群中，6個(gè)月時(shí)無(wú)惡化存活率為45%，12個(gè)月時(shí)無(wú)惡化存活率為29%。平均無(wú)惡化存活期為4.4個(gè)月。6個(gè)月時(shí)總體存活率為74%，12個(gè)月時(shí)總體存活率為64%。平均總體存活期為15.9個(gè)月。

　　另一項(xiàng)Ⅱ、Ⅲ期臨床研究結(jié)果報(bào)道，替莫唑胺能改善復(fù)發(fā)性、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤病人無(wú)進(jìn)展性存活。在這項(xiàng)研究中，225例這類病人口服本品或丙卡巴肼，治療持續(xù)到病情發(fā)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性，或持續(xù)2年。與安慰劑組相比，本品組6個(gè)月進(jìn)無(wú)進(jìn)展性存活率有明顯提高，且無(wú)進(jìn)展性存活期也明顯延長(zhǎng)了。24%的病人出現(xiàn)短暫的骨髓抑制。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為不同程度的惡心和嘔吐。總的存活平均時(shí)間為14.6個(gè)月。總的客觀有效率為35%，而24%的病人病情穩(wěn)定。另外，獲得客觀放射療效及生命機(jī)能質(zhì)量得分受損的大多數(shù)病人的生命質(zhì)量有所改善。

　　第40屆ASCO年會(huì)上瑞士洛桑大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Stupp教授代表EORTC腦瘤放療組和NCI臨床研究組，報(bào)告了第一項(xiàng)有關(guān)同步放化療治療GSM的大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究。這項(xiàng)研究有14個(gè)國(guó)家和地區(qū)的85個(gè)中心參加，共573例患者如組。首次證實(shí)了同步放療+替莫唑胺方案可顯著提高GBM患者的療效。24個(gè)月的數(shù)據(jù)分析表明，同步放化療方案較放療方案可顯著改善患者的中位生存期（15個(gè)月：12個(gè)月）和疾病的無(wú)進(jìn)展生存期（7.2個(gè)月：5個(gè)月）。更重要的是，同步放療+替莫唑胺組生存期超過(guò)兩年的病人約為標(biāo)準(zhǔn)放療組的3倍（27%：10%）。這一研究建立了GSM治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

　　大量臨床研究結(jié)果表明，替莫唑胺口服150-200mg/日，連續(xù)5天，停藥23天后再重復(fù)給藥，對(duì)腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤有明顯療效。對(duì)腎細(xì)胞癌、胰腺癌和鼻咽癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

　　蒂清（temozolomide）是一種新型的口服二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，口服后迅速吸收，具有近100%的生物利用度及廣譜的抗腫瘤活性。蒂清進(jìn)入體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝廣泛分布于全身，并可透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦脊液；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度。

　　下一篇：良性腦瘤癥狀概述

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