百濟(jì)新特藥房提供噻托溴銨吸入粉霧劑(弘明瑞)說(shuō)明書(shū)，讓您了解噻托溴銨吸入粉霧劑(弘明瑞)副作用、噻托溴銨吸入粉霧劑(弘明瑞)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專(zhuān)科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專(zhuān)家指導(dǎo)用藥，噻托溴銨吸入粉霧劑(弘明瑞)說(shuō)明書(shū)如下:

藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng):噻托溴銨吸入粉霧劑
英文名稱(chēng):TiotropiumBromidePowderForInhalation
華越便宜：SaituoxiuanXiruFenwuji

【弘明瑞成份】
弘明瑞主要成份為噻托溴銨。
化學(xué)名稱(chēng)：6β,7β-環(huán)氧-3α-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙酰氧基]-8,8-二甲基-1αH，5αH-托烷基溴化物。

【弘明瑞性狀】
弘明瑞為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類(lèi)白色粉末。

【弘明瑞適應(yīng)癥】
弘明瑞為抗膽堿支氣管擴(kuò)張藥，適用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。

【弘明瑞規(guī)格】
18微克

【弘明瑞用法用量】
弘明瑞的推薦劑量為每日一次，每次應(yīng)用Helioeast粉霧吸入器吸入給藥裝置吸入一粒膠囊。弘明瑞只能用Helioeast粉霧吸入器吸入給藥裝置吸入。不應(yīng)超過(guò)推薦劑量使用。噻托溴銨膠囊不得吞服。
特殊人群
老年患者可以按推薦劑量使用弘明瑞。
腎功能不全患者可以按推薦劑量使用弘明瑞。然而，對(duì)于中到重度腎功能不全患者(肌酐清除率≤50ml/分鐘)，與其他主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，應(yīng)對(duì)弘明瑞的使用予以密切觀察(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
肝功能不全患者可以按推薦劑量使用弘明瑞(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
兒科患者:尚沒(méi)有兒科患者應(yīng)用弘明瑞的經(jīng)驗(yàn)，所以年齡小于18歲的患者不推薦使用弘明瑞。

【弘明瑞不良反應(yīng)】
a)在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗(yàn)中，最經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)為口干。大約14％的患者發(fā)生口干。口干反應(yīng)通常較輕微且隨著持續(xù)治療該反應(yīng)會(huì)消失。b)下表所列的是該種不良反應(yīng)的報(bào)告率，這些資料來(lái)自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗(yàn)（根據(jù)WHO器官系統(tǒng)分級(jí)）：不良反應(yīng)頻率全身過(guò)敏反應(yīng)：少見(jiàn)（即＞0.1％，＜1％）胃腸道系統(tǒng)失常：口干非常常見(jiàn)（即＞10％）便秘常見(jiàn)（即＞1％，＜10％）心率和節(jié)律失常：心動(dòng)過(guò)速少見(jiàn)（即＞0.1％，＜＝1％心悸少見(jiàn)（即＞0.1％，＜1％）抵抗力系統(tǒng)失常：念珠菌感染常見(jiàn)（即＞1％，＜10％）呼吸系統(tǒng)失常：鼻竇炎常見(jiàn)（即＞1％，＜10％）咽炎常見(jiàn)（即＞1％，＜10％）泌尿系統(tǒng)失常：排尿困難少見(jiàn)（即＞0.1％，＜1％）尿潴留少見(jiàn)（即＞0.1％，＜1％＝所有列為常見(jiàn)的不良事件均指與安慰劑組相比報(bào)導(dǎo)發(fā)生頻率超過(guò)1％至2％。上市后經(jīng)驗(yàn)：已收到關(guān)于關(guān)于惡心，聲音嘶啞和頭暈的自發(fā)性不良反應(yīng)報(bào)告。c)關(guān)于個(gè)別嚴(yán)重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)COPD患者抗膽堿能治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)COPD患者抗膽堿能治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為口干。大部分病例口干癥狀較輕微。總的來(lái)說(shuō)，口干發(fā)生在治療后的第3至第5周。口干癥狀通常在患者持續(xù)治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗(yàn)中，因口干不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)的有3名患者（占總治療患者數(shù)的0.3％）。在用藥1年的臨床試驗(yàn)中，個(gè)別病例所報(bào)告的嚴(yán)重且持續(xù)的不良反應(yīng)為便秘和尿潴留。尿潴留只見(jiàn)于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。應(yīng)用噻托溴銨后有個(gè)別例發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速和房顫，通常見(jiàn)于易感病人。和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導(dǎo)致的支氣管痙攣。自發(fā)性不良反應(yīng)報(bào)告的過(guò)敏反應(yīng)包括血管性水腫、皮疹、風(fēng)疹和皮膚瘙癢。d）不良反應(yīng)的藥理學(xué)分類(lèi)有許多器官系統(tǒng)和功能是受副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制的，因此易受抗膽堿能制劑的影響。全身性抗膽堿能作用可能有關(guān)的不良反應(yīng)包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴銨患者可發(fā)生上呼吸道刺激現(xiàn)象。口干和便秘的發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加。
【弘明瑞禁忌】
對(duì)噻托溴銨、阿托品或其衍生物(如異丙托溴銨或氧托溴銨)或弘明瑞的賦形劑甘氨酸有過(guò)敏反應(yīng)的患者禁用弘明瑞。
【弘明瑞注意事項(xiàng)】
1、弘明瑞作為每日一次維持治療的支氣管擴(kuò)張藥,不應(yīng)用作支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療,即搶救治療藥物。
2、在吸入弘明瑞粉末后有可能馬上發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。
3、與其它抗膽堿藥物一樣,對(duì)于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用弘明瑞。
4、吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。
5、與所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，弘明瑞對(duì)于中、重度腎功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者，只有在預(yù)期利益大于可能產(chǎn)生的危害時(shí)，才能使用弘明瑞。尚無(wú)嚴(yán)重腎功能不全患者長(zhǎng)期使用弘明瑞的經(jīng)驗(yàn)(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
6、患者須注意避免將藥物粉末誤入眼內(nèi)。必須告知患者藥粉誤入眼內(nèi)可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺(jué)暈輪或彩色影象并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現(xiàn)窄角型青光眼的征象，應(yīng)停止使用弘明瑞并立即咨詢(xún)醫(yī)生。
7、口干是由抗膽堿治療引起的，長(zhǎng)期可引起齲齒。
8、弘明瑞的使用不得超過(guò)一天一次。
9、膠囊應(yīng)該密封于囊泡中保存，僅在用藥時(shí)取出，取出后應(yīng)盡快使用，否則藥效會(huì)降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應(yīng)丟棄。
10、本膠囊僅供吸入，不能口服。
【弘明瑞孕婦及哺乳期婦女用藥】
沒(méi)有關(guān)于妊娠狀態(tài)下應(yīng)用噻托溴銨的臨床資料。動(dòng)物試驗(yàn)研究顯示出與母體相關(guān)的生殖毒性。
沒(méi)有關(guān)于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據(jù)對(duì)哺乳期嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。
因此，弘明瑞不應(yīng)用于妊娠或哺乳期婦女，除非預(yù)期的利益超過(guò)可能對(duì)未出生的胎兒或嬰兒帶來(lái)的危險(xiǎn)。
【弘明瑞兒童用藥】
尚沒(méi)有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)，因此年齡小于18歲的患者不推薦食用弘明瑞。
【弘明瑞老年用藥】
老年患者可以按推薦劑量使用弘明瑞。
【弘明瑞藥理毒理】
藥理作用
噻托溴銨為長(zhǎng)效的抗膽堿藥物，它對(duì)五種膽堿受體(M1～M5)具有相似的的親和性。通過(guò)和平滑肌上的M3受體結(jié)合產(chǎn)生對(duì)支氣管平滑肌的擴(kuò)張作用。這種作用具有競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性。體內(nèi)、體外研究顯示弘明瑞具有劑量依賴(lài)性的，可持續(xù)24小時(shí)的抑制乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮作用。弘明瑞對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用具有-突出的定位選擇性。
毒理研究
生殖毒性：大鼠吸入劑量達(dá)1.689mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的760倍)，對(duì)生育力未見(jiàn)影響。大鼠吸入劑量達(dá)0.078mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的35倍)，有流產(chǎn)，活胎數(shù)量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達(dá)0.4mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的360倍)，增加植入后的丟失。但-在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的4倍和80倍),未見(jiàn)這種作用。
遺傳毒性：弘明瑞細(xì)菌基因突變?cè)囼?yàn)、V79中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微·核試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
致癌性：大鼠吸入弘明瑞劑量達(dá)0.059mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的25倍)104周，雌性小鼠吸入弘明瑞劑量達(dá)0.145mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的35倍)83周，雄性小鼠吸入弘明瑞劑量達(dá)0.002mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的0.5倍)101周，未觀察到致癌作用。

【弘明瑞藥代動(dòng)力學(xué)】
藥代動(dòng)力學(xué)研究/文獻(xiàn)資料
1.概述
噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物，在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時(shí)，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達(dá)靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量獲得。
2.活性成份的特性
吸收：給年輕的健康志愿者吸-入干粉后，測(cè)得的絕對(duì)生物利用度為19.5％，提示到達(dá)肺的部分生物利用度很高。根據(jù)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)(四價(jià)銨化合物)和體外試驗(yàn)結(jié)果可以推測(cè)，噻托溴銨在胃腸道吸收差(10％～15％)。噻托溴銨的口服溶液的絕對(duì)生物利用度·只有2％～3％。噻托溴銨在吸入5分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。
分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)72％，分布容積為32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測(cè)得的血藥峰濃度為17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。對(duì)大鼠進(jìn)行研究表明，噻托溴銨不能通過(guò)血腦屏障。
生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74％的劑量以原型從腎臟排泄。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。
在體外用人肝微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，一些藥物(小于靜注劑量的20％)經(jīng)依賴(lài)于細(xì)胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗(yàn)表明，這一酶解通路可被CYP2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時(shí)也不抑制肝微粒體中的細(xì)胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個(gè)體之間變異性為22％。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄(74％)。吸入干粉后有14％的劑量經(jīng)尿排出，其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過(guò)了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續(xù)每日一次吸入，2～3周后達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)，其后無(wú)進(jìn)一步的藥物累積。
線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)證明為線性藥代動(dòng)力學(xué)。
3.患者特異性
老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降(年齡小于58歲的COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min)。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14％(年輕健康志愿者)下降至約7％(COPD患者)，然而，與患者個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)變異性(干粉吸入后AUC0-4增加了43％)相比，COPD患者的血藥濃度并沒(méi)有隨年齡的增加而出現(xiàn)顯著改變。
腎功能不全患者：與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時(shí)靜注或干粉吸入的血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見(jiàn)的輕度腎功能不全(CLCR50～80ml/min)，可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加(靜注后AUC0-4增加39％)。在中、重度腎功能不全的COPD患者(CLCR＜50ml/min)，靜注給予噻托溴銨后血藥濃度加倍(AUCO-4增加82％),干粉吸入后的血藥濃度亦增加。
肝功能不全患者：肝功能不全對(duì)噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除(年輕健康志愿者為74％)，少量以非酶酯分解成無(wú)藥理活性的產(chǎn)物。
兒科患者：參見(jiàn)[用法用量]。
4.藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)特性之間的相關(guān)性
藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)特性之間無(wú)直接相關(guān)性。
【弘明瑞貯藏】
密封，干燥處保存。不得冷凍。請(qǐng)保存在兒童不易觸及的安全之處！

【弘明瑞包裝】
鋁箔包裝。
（1）每盒裝10粒膠囊和一個(gè)Heliocast*粉霧吸入器；（2）每盒裝10粒膠囊。

【弘明瑞有效期】
24個(gè)月

【弘明瑞執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH03552013

【弘明瑞批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20130110

【弘明瑞生產(chǎn)企業(yè)】
南昌弘益藥業(yè)有限公司

【弘明瑞核準(zhǔn)日期】
2013年10月09日