【拓達(dá)維適應(yīng)癥】
拓達(dá)維用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對轉(zhuǎn)移性疾病）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。
本適應(yīng)癥是基于Ⅱ期單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于后續(xù)的確證性臨床試驗?zāi)芊褡C實(shí)拓達(dá)維的臨床獲益。
【拓達(dá)維用法用量】
重要用藥信息
請勿將拓達(dá)維替換成含有伊立替康或其活性代謝物SN-38的其他藥物，或與此類藥物聯(lián)用。
推薦劑量和給藥方案
拓達(dá)維的推薦劑量為10mg/kg，每21天為一個治療周期，在第1天和第8天靜脈輸注，持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。拓達(dá)維給藥劑量不得超過10mg/kg。
拓達(dá)維僅可通過靜脈輸注給藥，不得通過靜脈推注給藥。
首次輸注：輸注時間應(yīng)持續(xù)3小時。在輸注過程中和輸注結(jié)束后至少30分鐘觀察患者是否出現(xiàn)輸液反應(yīng)（參見注意事項）。
后續(xù)輸注：如果之前的輸注可耐受，則輸注時間可以為1-2小時。在輸注過程中觀察患者是否出現(xiàn)輸液反應(yīng)，并在輸注結(jié)束后觀察至少30分鐘。
預(yù)防用藥
每次拓達(dá)維給藥前，建議預(yù)防性用藥，以預(yù)防輸液反應(yīng)和化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐
（CINV）
?輸注前使用退熱藥、H1和H2阻滯劑進(jìn)行預(yù)防用藥，既往發(fā)生輸液反應(yīng)的患者可使用糖皮質(zhì)激素。
?采用兩種或三種藥物聯(lián)合方案[例如：地塞米松和5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑或神經(jīng)激肽受體1（NK1受體）拮抗劑，或適用的其他藥物]進(jìn)行預(yù)防用藥。
肝功能損害患者
輕度肝損害（膽紅素≤正常上限（ULN）的1.5倍，且谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）<3ULN）患者接受拓達(dá)維給藥時，無需調(diào)整起始劑量。
在輕度肝損害患者（膽紅素≤ULN且AST>ULN，或膽紅素在>1.0ULN至≤1.5ULN之間，無論AST的水平：n=12）中，拓達(dá)維暴露量與肝功能正常患者（膽紅素或AST尚未確定拓達(dá)維在中度或重度肝損害患者中的安全性。尚未在血清膽紅素>1.5ULN，或AST或ALT>3ULN無肝轉(zhuǎn)移患者，或AST或ALT>5ULN合并肝轉(zhuǎn)移患者中開展拓達(dá)維的試驗。
尚無拓達(dá)維在中度或重度肝損害患者中的耐受性研究，因此無法對這些患者的起始劑量提出建議。
不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
輸液反應(yīng)
如果患者發(fā)生輸液反應(yīng)，則減慢拓達(dá)維的輸注速率或中斷拓達(dá)維輸注。發(fā)生危及生命的輸液反應(yīng)時永久停用拓達(dá)維（參見注意事項）。
不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
暫停或永久停用拓達(dá)維以管理不良反應(yīng)的描述見表1。在因不良反應(yīng)降低劑量后，請勿重新上調(diào)拓達(dá)維劑量。
表1：不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
給藥準(zhǔn)備
復(fù)溶
?拓達(dá)維是一種細(xì)胞毒性藥物。
?須遵守相應(yīng)的特殊處理方式和處置程序。
?在每個治療周期開始時，根據(jù)患者的體重計算拓達(dá)維所需的劑量（mg）（如果自上次給藥后患者的體重變化>10％，則應(yīng)重新計算）（參見用法用量）。
?將所需數(shù)量的藥瓶放置使其恢復(fù)至室溫。
?拓達(dá)維的目標(biāo)灌裝量為200mg，標(biāo)示量180mg反映了拓達(dá)維每瓶可抽取的最小裝量。使用無菌注射器，向每瓶拓達(dá)維中緩慢注入20mL0.9％氯化鈉注射液，得到濃度為10mg/mL的溶液。
?輕輕旋搖藥瓶，使其溶解15分鐘。請勿振搖。在溶液和容器允許的情況下，應(yīng)在給藥前目視檢查注射藥物中是否有顆粒物和變色現(xiàn)象。溶液應(yīng)無可見微粒，呈澄清的黃色。如果復(fù)溶溶液渾濁或變色，請勿使用。
?復(fù)溶后立即制備拓達(dá)維稀釋溶液用于輸注。
稀釋
?根據(jù)患者的體重，計算達(dá)到適當(dāng)劑量所需的拓達(dá)維復(fù)溶溶液體積。
?按計算的用量使用注射器從藥瓶中抽取復(fù)溶溶液。丟棄藥瓶中剩余的未使用藥液。
?為盡量減少泡沫形成，將所需體積的復(fù)溶溶液緩慢注入聚氯乙烯、聚丙烯或乙烯/丙烯共聚物材質(zhì)的輸液袋中。請勿振搖內(nèi)容物。
?如有必要，根據(jù)需要用0.9％氯化鈉輸注液調(diào)整輸液袋中的體積，以使溶液濃度達(dá)到1.1mg/mL-3.4mg/mL（總體積不應(yīng)超過500mL）。僅可使用0.9％氯化鈉注射液，因為尚未確定使用其他輸注基礎(chǔ)溶液時復(fù)溶制劑是否穩(wěn)定。
?對于體重超過170kg的患者，將拓達(dá)維總劑量分配至兩個500mL輸液袋中，順序輸注。
?如不能立即使用，可將含拓達(dá)維溶液的輸液袋于2-8℃冷藏避光保存最多4小時。冷藏保存后，稀釋溶液應(yīng)在6小時內(nèi)（包括輸注時間）使用完。
請勿冷凍或振搖。
給藥
?靜脈輸注給藥，輸液袋應(yīng)避光。輸液袋在給患者給藥期間應(yīng)遮光，直至給藥完成。輸液過程中無需遮蓋輸液管或使用避光管。
?可以使用輸液泵。
?請勿與其他藥物混合或與其他藥物一起輸注給藥。
?輸注完成后，用20mL0.9％氯化鈉注射液沖洗靜脈管。
【拓達(dá)維注意事項】
中性粒細(xì)胞減少癥
拓達(dá)維可導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的中性粒細(xì)胞減少癥。如果在治療周期的第1天，中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)低于1500/mm3，或在治療周期的第8天中性粒細(xì)胞計數(shù)低于1000/mm3，應(yīng)暫停給藥。發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)熱時應(yīng)暫停給藥。可能會因中性粒細(xì)胞減少癥而需要調(diào)整劑量（參見用法用量）。
接受拓達(dá)維治療的患者中，有6％（24/408）的患者發(fā)生了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，導(dǎo)致不到1％（1/408）的患者終止拓達(dá)維治療。既往接受過至少2種治療的mTNBC患者中有8％（9/108）發(fā)生了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。
有64％的mTNBC患者（n=108）發(fā)生了1-4級中性粒細(xì)胞減少癥。在接受拓達(dá)維治療的所有患者中（n=408），有54％的患者發(fā)生了1-4級中性粒細(xì)胞減少癥，13％的患者發(fā)生了4級中性粒細(xì)胞減少癥。中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致不到1％（2/408）的患者終止拓達(dá)維治療。腹瀉
拓達(dá)維可引起重度腹瀉。在計劃給藥時，如果出現(xiàn)3-4級腹瀉，則應(yīng)暫停拓達(dá)維，并在恢復(fù)至≤1級后重新開始治療（參見用法用量）。
發(fā)生腹瀉時，評估感染原因，如果結(jié)果為陰性，立即開始服用洛哌丁胺，初始劑量4mg，隨后每次腹瀉發(fā)作時加用2mg，最大日劑量為16mg。腹瀉消退12小時后停用洛哌丁胺。根據(jù)臨床指征，還可以采用其他支持性措施（例如，補(bǔ)液和電解質(zhì)補(bǔ)充）。對拓達(dá)維治療表現(xiàn)出過度的膽堿能反應(yīng)（例如，腹部絞痛、腹瀉、流涎等）的患者，可以在后續(xù)治療時接受適當(dāng)?shù)念A(yù)防用藥（例如阿托品）。
接受拓達(dá)維治療的mTNBC患者中，有63％（68/108）的患者發(fā)生了腹瀉，有9％（10/108）的患者發(fā)生了3-4級腹瀉，有2％（2/108）的患者發(fā)生了中性粒細(xì)胞減少性結(jié)腸炎。在接受拓達(dá)維治療的所有患者中，有62％（254/408）的患者發(fā)生了腹瀉，有9％（36/408）的患者發(fā)生了3-4級腹瀉，有<1％（4/408）的患者因腹瀉終止治療，有1％的患者發(fā)生了中性粒細(xì)胞減少性結(jié)腸炎。
超敏反應(yīng)
拓達(dá)維可導(dǎo)致出現(xiàn)重度和危及生命的超敏反應(yīng)。在拓達(dá)維臨床試驗中曾觀察到速發(fā)過敏反應(yīng)。
給藥后24小時內(nèi)，37％（151/408）接受拓達(dá)維治療的患者發(fā)生了超敏反應(yīng)。拓達(dá)維治療患者中有1％（6/408）發(fā)生了3-4級超敏反應(yīng)。導(dǎo)致終止拓達(dá)維治療的超敏反應(yīng)的發(fā)生率為1％（3/408）
建議接受拓達(dá)維治療的患者使用預(yù)防輸液反應(yīng)藥物。拓達(dá)維每次輸注期間以及每次輸注完成后至少30分鐘，密切觀察患者是否出現(xiàn)超敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)（參見用法用量）。
應(yīng)準(zhǔn)備治療此類反應(yīng)的藥物和急救設(shè)備，以便立即使用。
惡心和嘔吐
拓達(dá)維可導(dǎo)致惡心嘔吐。接受拓達(dá)維治療的mTNBC患者中，有69％（74/108）的患者發(fā)生惡心，有6％（7/108）的患者發(fā)生了3級惡心。在接受拓達(dá)維治療的所有患者中，有69％（281/408）的患者發(fā)生了惡心，有5％（22/408）的患者發(fā)生了3級惡心。
接受拓達(dá)維治療的mTNBC患者中，有49％（53/108）的患者發(fā)生嘔吐，有6％（7/108）的患者發(fā)生了3級嘔吐。接受拓達(dá)維治療的所有患者中，有45％（183/408）的患者發(fā)生了嘔吐，有4％（16/408）的患者發(fā)生了3級嘔吐。
采用兩種或三種藥物聯(lián)合方案（例如：地塞米松和5-HT3受體拮抗劑或NK1受體拮抗劑，或適用的其他藥物）進(jìn)行預(yù)防用藥，以預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐（CINV）。
如果在計劃給藥時出現(xiàn)3級惡心或3-4級嘔吐，則暫停拓達(dá)維給藥，并在恢復(fù)至≤1級時重新開始拓達(dá)維給藥并輔以其他支持性措施（參見用法用量）。
根據(jù)臨床指征，還可以使用其他止吐藥和支持性措施。應(yīng)給予所有患者可攜帶回家服用的藥物，并給予明確指導(dǎo)用于預(yù)防及治療惡心和嘔吐。
UGTIA1活性降低患者的使用
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）*28等位基因純合子患者在接受拓達(dá)維治療時發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和貧血的風(fēng)險增加，并且發(fā)生其他不良反應(yīng)的風(fēng)險也可能增加。
接受10mg/kg劑量拓達(dá)維治療的患者中，有84％（343/408）的患者有回顧性UGT1A1基因型結(jié)果，其中，UGT1A1*28等位基因純合子患者中4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為26％（10/39）。UGT1A1*28等位基因雜合子患者中4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為13％（20/155）。野生型等位基因純合子患者中4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為11％（16/149）（參臨床藥理學(xué)）。
密切監(jiān)測UGT1A1活性降低患者是否出現(xiàn)重度中性粒細(xì)胞減少癥。UGT1A1*28純合子患者的適當(dāng)劑量未知，應(yīng)根據(jù)患者個體對治療的耐受性加以考慮（參見用法用量）
胚胎-胎兒毒性
妊娠女性接受拓達(dá)維給藥時，根據(jù)拓達(dá)維的作用機(jī)制，可能致畸和/或?qū)е屡咛?胎兒死亡。
拓達(dá)維含有遺傳毒性成分SN-38，對快速分裂的細(xì)胞具有毒性（參見藥理毒理）。應(yīng)告知孕婦和育齡期女性拓達(dá)維對胎兒的潛在風(fēng)險。建議育齡期女性患者在接受拓達(dá)維治療期間及末次給藥后6個月內(nèi)采取有效的避孕措施。建議男性患者（其女性伴侶為育齡期女性）在接受拓達(dá)維治療期間及末次給藥后3個月內(nèi)采取有效的避孕措施（參見孕婦及哺乳期婦女用藥）。
【拓達(dá)維禁忌】
拓達(dá)維禁用于對拓達(dá)維發(fā)生重度超敏反應(yīng)的患者（參見注意事項）。
【拓達(dá)維有效期】
36個月
【拓達(dá)維批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字SJ20220015（附條件批準(zhǔn)上市）
【拓達(dá)維生產(chǎn)企業(yè)】
BSPPharmaceuticalsS.p.A.