【逸沃適應(yīng)癥】
悉性膜間皮瘤(MPM)
逸沃聯(lián)合納武利尤單抗用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。
該適應(yīng)癥是基于CheckMate743臨床研究中非上皮樣惡性胸膜間皮瘤受試者的分析結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于后續(xù)開展臨床試驗(yàn)證實(shí)逸沃在中國(guó)人群的臨床獲益（見[臨床試驗(yàn)]）。
【逸沃用法用量】
推薦劑量
逸沃需在有治療癌癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師的指導(dǎo)下給藥。
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療
惡性胸膜間皮瘤
逸沃的推薦劑量為1mg／kg，每6周1次，靜脈輸注30分鐘，聯(lián)合360mg納武利尤單抗，每3周1次，或聯(lián)合3mg／kg納武利尤單抗，每2周1次，靜脈輸注30分鐘，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可接受的毒性，或至24個(gè)月的患者沒有疾病進(jìn)展。
已觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小）。對(duì)于臨床穩(wěn)定且有疾病進(jìn)展初步證據(jù)的患者，建議繼續(xù)使用逸沃聯(lián)合納武利尤單抗治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
應(yīng)在基線時(shí)和每劑逸沃給藥之前評(píng)估肝功能檢查（LFT）和甲狀腺功能檢查。此外，在用逸沃治療期間，必須評(píng)估免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的任何體征或癥狀（包括腹瀉和結(jié)腸炎）（參見注意事項(xiàng)）。
查閱納武利尤單抗的說明書（PI），了解推薦的給藥信息。
永久性停止伊匹木單治療或哲停給藥
免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理可能需要暫停給藥或永久性停止伊匹木單抗治療并進(jìn)行全身性高劑量皮質(zhì)類固醇治療。在某些情況下，可考慮添加其他免疫抑制劑治療（參見注意事項(xiàng)）。不建議增加或減少劑量。根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。
表2中描述了伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療或在聯(lián)合治療后的第二階段（納武利尤單抗單藥治療）永久性停止或暫停治療的指南。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，參見注意事項(xiàng)。
表2:逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療或在聯(lián)合治療后的第二階段（納武利尤單抗單藥治療）的推薦治療調(diào)整方案
以下情況應(yīng)永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療:

·4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)不良反應(yīng)；
·雖然進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在的2級(jí)或3級(jí)不良反應(yīng)。
當(dāng)逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合給藥時(shí)，若暫停任一藥物，則應(yīng)同時(shí)暫停另一藥物。若在暫停后重新開始給藥，則應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的評(píng)估情況重新開始聯(lián)合治療或納武利尤單抗單藥治療。
*特殊人群*
兒童人群
尚未確立逸沃在兒童人群中的安全性和療效。
老年人群
在老年患者（≥65歲）和年輕患者（＜65歲）間，未報(bào)告安全性或療效上存在的總體差異。
腎損傷
尚未對(duì)腎損傷患者進(jìn)行逸沃的安全性和療效研究。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，輕至中度腎損傷患者無需調(diào)整劑量（參見藥代動(dòng)力學(xué)）。
肝損傷
尚未對(duì)肝損傷患者進(jìn)行伊匹木單抗的安全性和療效研究。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，輕度肝損傷患者無需調(diào)整劑量（參見藥代動(dòng)力學(xué)）。基線轉(zhuǎn)氨酶水平≥5倍ULN或膽紅素水平＞3倍ULN的患者必須慎用逸沃（參見藥理毒理）。
給藥方法逸沃僅供靜脈注射使用。建議輸注時(shí)間為30分鐘。
逸沃可不經(jīng)稀釋用于靜脈輸注，或者采用注射用氯化鈉溶液（9mg／mL，0.9％）或注射用葡萄糖溶液（50mg／mL，5％）稀釋濃度至1—4mg／mL后輸注使用。
逸沃不得以靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
當(dāng)與納武利尤單抗聯(lián)用時(shí)，應(yīng)先輸注納武利尤單抗，之后同一天輸注逸沃。每次輸注需使用單獨(dú)的輸液袋和過濾器。
【逸沃注意事項(xiàng)】
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合給藥
當(dāng)逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合給藥時(shí),請(qǐng)?jiān)陂_始治療前查閱納武利尤單抗的說明書。與納武利尤單抗治療相關(guān)的額外特殊警告和使用注意事項(xiàng),請(qǐng)查閱其藥品說明書。多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委煶霈F(xiàn)改善或緩解,包括給予皮質(zhì)類固醇和治療調(diào)整（參見用法用量）。相比納武利尤單抗單藥治療，納武利尤單抗與逸沃聯(lián)合給藥時(shí)，免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生率更高。
聯(lián)合治療時(shí)也報(bào)告了心肺不良事件，包括肺栓塞。應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的心肺不良反應(yīng)，并在治療前以及治療過程中定期監(jiān)測(cè)提示電解質(zhì)紊亂和脫水的臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室異常。若出現(xiàn)危及生命或復(fù)發(fā)性重度心肺不良反應(yīng)，應(yīng)停止逸沃與納武利尤單抗的聯(lián)合治療（參見用法用量）。
應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測(cè)（至少至末次給藥后5個(gè)月），因?yàn)椴涣挤磻?yīng)可能在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療期間或治療停止后的任何時(shí)間發(fā)生。
免疫相關(guān)性反應(yīng)
伊匹木單抗與免疫活性增強(qiáng)或過度所致的炎性不良反應(yīng)（免疫相關(guān)性不良反應(yīng)）有關(guān)，可能與其作用機(jī)制有關(guān)。重度或危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可能涉及到胃腸系統(tǒng)、肝臟、皮膚、神經(jīng)、內(nèi)分泌或其他器官系統(tǒng)。雖然大多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生在誘導(dǎo)期間，但也報(bào)告了伊匹木單抗末次給藥后數(shù)月發(fā)生的情況。除非確定了其他病因，否則必須考慮腹瀉、排便頻率增加、血便、LFT升高、皮疹和內(nèi)分泌疾病與炎癥和伊匹木單抗相關(guān)。早期診斷和適當(dāng)管理對(duì)于盡量減少危及生命的并發(fā)癥至關(guān)重要。
對(duì)于重度免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理，采用全身性高劑量皮質(zhì)類固醇，可能需要或無需額外的免疫抑制劑治療。
逸沃單藥和逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合給藥的情況下，逸沃特定的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理指南如下。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停逸沃或逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療并給予皮質(zhì)類固醇。若使用皮質(zhì)類固醇免疫抑制療法治療不良反應(yīng)，癥狀改善后，需至少1個(gè)月的時(shí)間逐漸減量至停藥。快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果雖使用了皮質(zhì)類固醇但仍惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇性免疫抑制劑治療。

在患者接受免疫抑制劑量的皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制劑治療期間，不可重新使用逸沃與納武利尤單抗的聯(lián)合治療。在接受免疫抑制劑治療的患者中，應(yīng)使用預(yù)防性抗生素預(yù)防機(jī)會(huì)性感染。
若出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性胃腸系統(tǒng)反應(yīng)
逸沃單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關(guān)性胃腸系統(tǒng)反應(yīng)有關(guān)。臨床試驗(yàn)中曾經(jīng)報(bào)告了胃腸穿孔導(dǎo)致的死亡結(jié)局（參見不良反應(yīng)）。

對(duì)于在晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）黑色素瘤的3期研究中，接受伊匹木單抗3mg／kg單藥治療的患者（MDX010—20，參見藥理毒理），從治療開始至發(fā)生重度或致命（3—5級(jí)）免疫相關(guān)性胃腸系統(tǒng)反應(yīng)的中位時(shí)間為8周（范圍5—13）。根據(jù)方案規(guī)定的管理指南，多數(shù)病例（90％）出現(xiàn)緩解（定義為降至輕度［1級(jí)］或更佳水平或基線時(shí)水平），從發(fā)生至緩解的中位時(shí)間為4周（范圍0.6—22）。
必須監(jiān)測(cè)患者的胃腸系統(tǒng)體征和癥狀，這些體征和癥狀可能提示免疫相關(guān)的結(jié)腸炎或胃腸穿孔。臨床表現(xiàn)可能包括腹瀉、排便頻率增加、腹痛或便血，伴有或不伴有發(fā)熱。在臨床試驗(yàn)中，免疫相關(guān)性結(jié)腸炎與粘膜炎癥（伴有或不伴有潰瘍）以及淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的證據(jù)相關(guān)。皮質(zhì)類固醇難治性免疫相關(guān)結(jié)腸炎患者中已有巨細(xì)胞病毒（CMV）感染／再激活的報(bào)道。應(yīng)在出現(xiàn)腹瀉或結(jié)腸炎時(shí)進(jìn)行糞便感染檢查（包括CMV、其他病毒病因?qū)W、培養(yǎng)物、艱難梭菌、寄生蟲或蟲卵），以排除感染或其他病因。
腹瀉或結(jié)腸炎的管理建議基于癥狀的嚴(yán)重程度（根據(jù)NCI—CTCAEv4對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)）。輕度至中度（1級(jí)或2級(jí)）腹瀉（每天最多增加至6次排便）或疑似輕度至中度結(jié)腸炎（例如腹痛或便中帶血）的患者可以繼續(xù)接受伊匹木單抗治療。建議給予對(duì)癥治療（例如洛哌丁胺，補(bǔ)液）和密切監(jiān)測(cè)。如果輕度至中度癥狀復(fù)發(fā)或持續(xù)5—7天，應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量，并應(yīng)開始皮質(zhì)類固醇治療（例如潑尼松1mg／kg，每日口服一次，或當(dāng)量）。如果緩解至0—1級(jí)或恢復(fù)至基線，則可以恢復(fù)伊匹木單抗治療（參見用法用量）。
重度（3級(jí)或4級(jí)）腹瀉或結(jié)腸炎患者必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量），并且應(yīng)馬上開始全身性高劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇治療。（在臨床試驗(yàn)中，已使用2mg／kg／天甲潑尼龍進(jìn)行治療）。一旦腹瀉和其他癥狀得到控制，應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。在臨床試驗(yàn)中，快速減量（在＜1個(gè)月時(shí)間內(nèi)）導(dǎo)致部分患者腹瀉或結(jié)腸炎復(fù)發(fā)。必須評(píng)估患者是否有胃腸穿孔或腹膜炎的證據(jù)。
臨床試驗(yàn)對(duì)皮質(zhì)類固醇難治性腹瀉或結(jié)腸炎的治療經(jīng)驗(yàn)有限。如果排除其他病因［包括活檢時(shí)用病毒PCR評(píng)估的巨細(xì)胞病毒（CMV）感染／復(fù)發(fā)，以及其他病毒、細(xì)菌和寄生蟲病因］，則在皮質(zhì)類固醇難治性免疫相關(guān)性結(jié)腸炎中，應(yīng)考慮在皮質(zhì)類固醇方案中添加另一種免疫抑制劑。在臨床試驗(yàn)中，除非有禁忌癥，否則均添加單劑英夫利昔單抗5mg／kg。如果懷疑有胃腸穿孔或膿毒癥，則不得使用英夫利昔單抗（參見英夫利昔單抗的說明書）。
免疫相關(guān)性結(jié)腸炎
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療已經(jīng)在伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度腹瀉或結(jié)腸炎（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有腹瀉和其他結(jié)腸炎癥狀，如腹痛和粘液便或血樣便。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。
對(duì)于4級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
若在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到3級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，需要永久停用并按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對(duì)于2級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。若有持續(xù)腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)按照0.5—1mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至1—2mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量，并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
如果排除了其他原因（包括活檢時(shí)用病毒PCR評(píng)價(jià)的CMV感染／再激活，和其他病毒、細(xì)菌及寄生蟲病因?qū)W），皮質(zhì)類固醇難治性免疫相關(guān)性結(jié)腸炎應(yīng)考慮加用其他免疫抑制劑或用其他免疫抑制劑替代皮質(zhì)類固醇治療。
免疫相關(guān)性肺炎
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療
已經(jīng)在伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到了重度肺炎或間質(zhì)性肺病，包括致死病例（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肺炎癥狀和體征，如放射學(xué)改變（例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤(rùn)）、呼吸困難和缺氧。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)肺炎，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，應(yīng)按照2—4mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對(duì)于2級(jí)（癥狀性）肺炎，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，按照1mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始逸沃與納武尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至2—4mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量，并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。

免疫相關(guān)性肝臟毒性
逸沃單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關(guān)性肝臟毒性有關(guān)。臨床試驗(yàn)報(bào)告了致命性肝功能衰竭（參見不良反應(yīng)）。
在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg／kg單藥治療的患者中，從治療開始至中度至重度或致命性（2—5級(jí)）免疫相關(guān)性肝臟毒性的發(fā)生時(shí)間范圍為3—9周。根據(jù)方案規(guī)定的管理指南，從發(fā)生到緩解的時(shí)間范圍為.0.7—2周。
每次伊匹木單抗給藥前必須評(píng)估肝轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素，因?yàn)樵缙趯?shí)驗(yàn)室數(shù)值變化可能表明新的免疫相關(guān)性肝炎的出現(xiàn)（參見用法用量）。在無臨床癥狀的情況下，LFT可能會(huì)升高。應(yīng)評(píng)估AST和ALT或總膽紅素的升高以排除肝損傷的其他病因，包括感染、腫瘤進(jìn)展或伴隨用藥，并監(jiān)測(cè)直至緩解。免疫相關(guān)性肝臟毒性患者的肝臟活檢提示急性炎癥（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）證據(jù)的存在。
對(duì)于2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高的患者，應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量，并且必須監(jiān)測(cè)LFT直至緩解。病情改善后可恢復(fù)伊匹木單抗治療（參見用法用量）。
對(duì)于3或4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高的患者，必須永久性停止治療（參見用法用量），并應(yīng)立即開始全身性高劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素治療（例如2mg／kg／天甲潑尼龍或當(dāng)量）。必須監(jiān)測(cè)這些患者的LFT直至正常化。一旦癥狀緩解且LFT顯示持續(xù)改善或恢復(fù)至基線，應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。逐漸減量應(yīng)至少持續(xù)1個(gè)月。減量期間LFT升高可以通過增加皮質(zhì)類固醇劑量和放慢減量速度來控制。
對(duì)于皮質(zhì)類固醇治療難治性LFT顯著升高的患者，可考慮在皮質(zhì)類固醇治療方案中加用另一種免疫抑制劑。在臨床試驗(yàn)中，嗎替麥考酚酯被用于對(duì)皮質(zhì)類固醇治療沒有反應(yīng)的患者，或在皮質(zhì)類固醇減量期間LFT升高，且對(duì)皮質(zhì)類固醇劑量增加無反應(yīng)的患者（參見嗎替麥考酚酯的說明書）。
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療
已經(jīng)在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度肝炎（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肝炎的癥狀和體征，如轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。
對(duì)于3級(jí)或4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，應(yīng)按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對(duì)于2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。若該類實(shí)驗(yàn)室數(shù)值持續(xù)升高，應(yīng)按照0.5—1mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量給予皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至1—2mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量，并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
對(duì)于既往接受其他抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)治療中出現(xiàn)過嚴(yán)重或威脅生命的皮膚不良反應(yīng)的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用伊匹木單抗。
逸沃單藥治療
伊匹木單抗可能與免疫相關(guān)的重度皮膚不良反應(yīng)有關(guān)。曾觀察到罕見的中毒性表皮壞死松解癥（TEN）（包括Stevens—Johnson綜合征）病例，其中一些具有致命性結(jié)果。在臨床試驗(yàn)和上市后使用期間也曾經(jīng)報(bào)告罕見的藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和全身性癥狀（DRESS）（參見不良反應(yīng)）。
DRESS表現(xiàn)為伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的皮疹，伴有以下一種或多種特征：發(fā)熱、淋巴結(jié)病、面部水腫和內(nèi)臟器官受累（肝、腎、肺）。DRESS的特征在于藥物暴露和疾病發(fā)生之間有很長(zhǎng)的潛伏期（2—8周）。
伊匹木單抗誘發(fā)的皮疹和瘙癢多為輕度或中度（1級(jí)或2級(jí)）且對(duì)癥治療有效。對(duì)于在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg／kg單藥治療的患者，從治療開始至中度至重度或致命性（2—5級(jí)）皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為3周（范圍0.9—16周）。根據(jù)方案規(guī)定的管理指南，多數(shù)病例（87％）得到緩解，從發(fā)生到緩解的中位時(shí)間為5周（范圍0.6—29周）。
伊匹木單抗誘發(fā)的皮疹和瘙癢應(yīng)基于嚴(yán)重程度來治療。患有輕度至中度（1級(jí)或2級(jí)）皮疹的患者可以通過對(duì)癥治療（例如抗組胺藥）繼續(xù)進(jìn)行伊匹木單抗治療。對(duì)于持續(xù)1—2周的輕度至中度皮疹或輕度瘙癢并且局部使用皮質(zhì)類固醇不能改善的患者，應(yīng)開始口服皮質(zhì)類固醇治療（例如潑尼松1mg／kg每日一次，或當(dāng)量）。
對(duì)于患有重度（3級(jí)）皮疹的患者，應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量。如果初始癥狀改善至輕度（1級(jí)）或緩解，則可恢復(fù)伊匹木單抗治療（參見用法用量）。對(duì)于非常嚴(yán)重（4級(jí)）的皮疹或重度（3級(jí)）瘙癢的患者，必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量），并應(yīng)立即開始全身性高劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素治療（如2mg／kg／天甲潑尼龍）。一旦皮疹或瘙癢得到控制，應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。逐漸減量應(yīng)至少持續(xù)1個(gè)月。
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療已經(jīng)在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度皮疹。若出現(xiàn)3級(jí)皮疹，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，若出現(xiàn)4級(jí)皮疹，則停用。重度皮疹時(shí)，應(yīng)使用1—2mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量的高劑量皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療。
已經(jīng)觀察到過罕見的史蒂文斯-約輸遜綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例，其中有些甚至出現(xiàn)死亡結(jié)局。如果出現(xiàn)SJS或TEN的癥狀或體征，應(yīng)停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，將患者轉(zhuǎn)至專科機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估和治療。如果患者在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療使用中出現(xiàn)SJS或TEN，建議永久停用。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
逸沃單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有關(guān)。臨床試驗(yàn)報(bào)告了致命的格林—巴利綜合征。還報(bào)告了重癥肌無力樣的癥狀（參見不良反應(yīng)）。患者可能出現(xiàn)肌無力。也可能發(fā)生感覺神經(jīng)病。
必須評(píng)估持續(xù)＞4天的不明原因的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、肌無力或感覺神經(jīng)病，并應(yīng)排除非炎癥病因，如疾病進(jìn)展、感染、代謝綜合征和伴隨用藥。對(duì)于可能與伊匹木單抗有關(guān)的中度（2級(jí)）神經(jīng)病（伴有或不伴有感覺神經(jīng)病的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病）患者，應(yīng)暫停計(jì)劃劑量。如果神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解至基線，患者可恢復(fù)伊匹木單抗治療（參見用法用量）。
對(duì)于懷疑與伊匹木單抗有關(guān)的重度（3級(jí)或4級(jí)）感覺神經(jīng)病患者，必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量）。患者須根據(jù)治療感覺神經(jīng)病的機(jī)構(gòu)指南進(jìn)行治療，并應(yīng)立即開始靜脈注射皮質(zhì)類固醇（例如2mg／kg／天甲潑尼龍）。
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病的進(jìn)展必須考慮是否與免疫相關(guān)并進(jìn)行相應(yīng)的治療。對(duì)于重度（3級(jí)或4級(jí)）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病（無論原因如何）的患者，必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量）。免疫相關(guān)性腎炎或腎功能障礙逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療已經(jīng)在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度腎炎或腎功能障礙（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有腎炎和腎功能障礙的癥狀和體征。多數(shù)無癥狀患者出現(xiàn)血清肌酐升高。應(yīng)排除疾病相關(guān)性病因。
對(duì)于4級(jí)血清肌酐升高，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，并按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對(duì)于2級(jí)或3級(jí)血清肌酐升高，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，按照0.5—1mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量給予皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至1—2mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量，并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
*逸沃單藥治療*伊匹木單抗可引起內(nèi)分泌系統(tǒng)器官炎癥，表現(xiàn)為垂體炎、垂體功能減退、腎上腺功能不全和甲狀腺功能減退（參見不良反應(yīng)），并且患者可能出現(xiàn)類似于腦轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)疾病等其他病因的非特異性癥狀。最常見的臨床表現(xiàn)包括頭痛和疲乏。癥狀還可能包括視野缺損、行為改變、電解質(zhì)紊亂和低血壓。必須排除腎上腺危象作為患者癥狀的病因。伊匹木單抗相關(guān)的內(nèi)分泌疾病的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。
對(duì)于在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg／kg單藥治療的患者，從治療開始至中度至非常嚴(yán)重（2—4級(jí)）免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病的發(fā)生時(shí)間范圍為7至近20周。在臨床試驗(yàn)中觀察到的免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病通常使用免疫抑制劑治療和激素替代治療來進(jìn)行控制。
如果出現(xiàn)任何腎上腺危象的跡象，如重度脫水、低血壓或休克，建議立即靜脈注射具有鹽皮質(zhì)激素活性的皮質(zhì)類固醇激素，且必須評(píng)估患者是否存在膿毒癥或感染。如果出現(xiàn)腎上腺功能不全的跡象但患者未出現(xiàn)腎上腺危象，則應(yīng)考慮進(jìn)一步檢查，包括實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)評(píng)估。內(nèi)分泌功能的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果評(píng)估可以在皮質(zhì)類固醇治療之前進(jìn)行。如果垂體影像學(xué)或內(nèi)分泌功能的實(shí)驗(yàn)室檢查異常，建議短期使用高劑量皮質(zhì)類固醇治療（例如地塞米松4mg，每6小時(shí)一次，或當(dāng)量）來治療受累腺體的炎癥，并應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量（參見用法用量），目前尚不清楚皮質(zhì)類固醇治療是否會(huì)逆轉(zhuǎn)腺體功能障礙。應(yīng)開始恰當(dāng)?shù)募に靥娲�治療，必要時(shí)需要長(zhǎng)期激素替代治療。
一旦癥狀或?qū)嶒?yàn)室異常得到控制并且患者整體改善明顯，則可恢復(fù)伊匹木單抗治療，并應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。逐漸減量應(yīng)至少持續(xù)1個(gè)月。
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療已經(jīng)在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度內(nèi)分泌疾病，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎上腺功能不全（包括繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全）、垂體炎（包括垂體功能減退）、糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒（參見不良反應(yīng)）。
應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有內(nèi)分泌病和高血糖的臨床癥狀和體征，以及是否有甲狀腺功能改變（治療開始時(shí)、治療過程中定期以及臨床評(píng)估提示需要時(shí)）。患者可能出現(xiàn)疲乏、頭痛、精神狀態(tài)改變、腹痛、不尋常的排便習(xí)慣和低血壓，或可能類似于腦轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)疾病等其他病因的非特異性癥狀。除非鑒別到了其他病因，否則應(yīng)考慮內(nèi)分泌病的癥狀和體征具有免疫相關(guān)性。
對(duì)于癥狀性甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，應(yīng)根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對(duì)于癥狀性甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，也應(yīng)考慮按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲�治療。�?duì)于危及生命的甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
對(duì)于癥狀性2級(jí)腎上腺功能不全，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，并根據(jù)需要開始生理性皮質(zhì)類固醇替代治療。對(duì)于重度（3級(jí)）或危及生命（4級(jí)）的腎上腺功能不全，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)腎上腺功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療。
對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)垂體炎，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，并根據(jù)需要開始激素替代治療。如果懷疑有垂體急性炎癥，也應(yīng)考慮按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。對(duì)于危及生命的（4級(jí)）垂體炎，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)垂體功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲�治療�?br/>對(duì)于癥狀性糖尿病，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，并根據(jù)需要開始胰島素替代治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖水平，以確保采用適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療。但對(duì)于危及生命的糖尿病，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
輸液反應(yīng)
逸沃單藥治療或與納武利尤單抗聯(lián)合治療已經(jīng)在伊匹木單抗單藥或與納武利尤單抗聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中觀察到嚴(yán)重輸液反應(yīng)（參見不良反應(yīng)）。如果出現(xiàn)重度或危及生命的輸液反應(yīng)，必須停止逸沃單藥或逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛３霈F(xiàn)輕或中度輸液反應(yīng)的患者在接受逸沃單藥或逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)給予密切監(jiān)測(cè)，并依照輸液反應(yīng)預(yù)防的本地治療指南預(yù)防用藥。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
逸沃單藥治療
在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg／kg單藥治療的患者曾報(bào)告了下列懷疑與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)：葡萄膜炎、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、脂肪酶升高和腎小球腎炎。此外，MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg／kg聯(lián)合gp100肽疫苗治療的患者還曾報(bào)告了虹膜炎、溶血性貧血、淀粉酶升高、多器官衰竭和肺炎。上市后有伏格特—小柳—原田綜合征（Vogt—Koyanagi—Haradasyndrome）病例的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。
同種異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）之前或之后接受CTLA—4受體阻斷抗體的患者可發(fā)生致命或嚴(yán)重的移植物抗宿主病（GVHD）。應(yīng)密切關(guān)注患者的移植物抗宿主病的證據(jù)并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。需考慮同種異體造血干細(xì)胞移植后接受CTLA—4受體阻斷抗體治療的獲益／風(fēng)險(xiǎn)。

如果這些反應(yīng)為重度（3級(jí)或4級(jí)），可能需要立即進(jìn)行全身性高劑量皮質(zhì)類固醇治療，并停止伊匹木單抗用藥（參見用法用量），對(duì)于伊匹木單抗相關(guān)的葡萄膜炎、虹膜炎或鞏膜外層炎，符合醫(yī)學(xué)指征時(shí)，應(yīng)考慮外用皮質(zhì)類固醇眼藥水治療。患有伊匹木單抗相關(guān)眼部炎癥的患者報(bào)告了一過性視力喪失。
在上市后經(jīng)驗(yàn)中，在接受伊匹木單抗治療的患者中曾有實(shí)體器官移植排斥的報(bào)告。伊匹木單抗治療可能增加實(shí)體器官移植受者排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在這些患者中，應(yīng)考慮伊匹木單抗治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險(xiǎn)。
逸沃單藥溢療或與PD—1或PDLI抑制劑聯(lián)合治癥
在伊匹木單抗單藥治療和伊匹木單抗與PD1或PDL1抑制劑（包括納武利尤單抗）聯(lián)合治療中觀察到噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH），伊匹木單抗作為單藥治療或與PD1或PDLI抑制劑聯(lián)合治療時(shí)均應(yīng)謹(jǐn)慎。如果確診HLH，應(yīng)停止伊匹木單抗或伊匹木單抗與PD1或PDL1抑制劑聯(lián)合給藥，并開始HLH治療。
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療
在不同劑量、給藥方案和腫瘤類型的臨床試驗(yàn)中，有小于1％的伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療患者報(bào)告了以下免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：胰腺炎、葡萄膜炎、脫髓鞘、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部和外展神經(jīng)麻痹）、格林—巴利綜合征、重癥肌無力、肌無力綜合征、無菌性腦膜炎、腦炎、胃炎、結(jié)節(jié)病、十二指腸炎、肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解。上市使用后已有伏格特—小柳—原田綜合征和漿液性視網(wǎng)膜脫離的病例報(bào)告（參見不良反應(yīng)）患有伊匹木單抗相關(guān)眼部炎癥的患者報(bào)告了一過性視力喪失。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療并給予皮質(zhì)類固醇。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。若出現(xiàn)任何復(fù)發(fā)的重度免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
肌肉毒性（肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解）在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中曾有報(bào)告，其中一些出現(xiàn)死亡結(jié)局，如果患者出現(xiàn)肌肉毒性的癥狀和體征，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并立即將患者轉(zhuǎn)至專科機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估和治療。根據(jù)肌肉毒性嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停或停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療（參見用法用量），并開始適當(dāng)治療。
心肌炎的診斷需要高度的懷疑指數(shù)。應(yīng)評(píng)估有心臟或心肺癥狀的患者是否有潛在的心肌炎。如果懷疑有心肌炎，應(yīng)立即開始使用高劑量類固醇（潑尼松1—2mg/kg/天或甲強(qiáng)龍1—2mg/ky天）進(jìn)行治療，并根據(jù)當(dāng)前的臨床指南立即進(jìn)行心臟病學(xué)咨詢和診斷檢查。一旦確診為心肌炎，應(yīng)暫停或永久停用伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗（參見用法用量）。
疾病特異性注意事項(xiàng)
惡性胸膜間皮瘤
患有原發(fā)性腹膜、心包、睪丸或鞘膜間皮瘤、間質(zhì)性肺病、活動(dòng)性自身免疫病、需要全身免疫抑制的醫(yī)學(xué)病癥和腦轉(zhuǎn)移（除非手術(shù)切除或接受立體定向放療，并且在入組前3個(gè)月內(nèi)無進(jìn)展）的患者被排除在一線治療MPM的關(guān)鍵試驗(yàn)之外（參見藥物相互作用和藥理學(xué)和毒理學(xué)）。因無相關(guān)數(shù)據(jù)，該類人群應(yīng)在認(rèn)真考慮個(gè)體可能的獲益／風(fēng)險(xiǎn)后慎用納武利尤單抗與伊匹木單抗聯(lián)合治療。
患有自身免疫性疾病的患者
有自身免疫疾病史（白搬風(fēng)和充分控制的內(nèi)分泌缺陷，如甲狀腺功能減退等除外）的患者，包括那些需要對(duì)原有的活動(dòng)性自身免疫疾病或器官移植物維持進(jìn)行全身性免疫抑制劑治療的患者，未在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。伊匹木單抗是一種T細(xì)胞增強(qiáng)劑，能產(chǎn)生免疫反應(yīng)（參見藥理毒理），并可能干擾免疫抑制劑治療，導(dǎo)致基礎(chǔ)疾病惡化或移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于患有嚴(yán)重活動(dòng)性自身免疫疾病的患者，應(yīng)避免使用伊匹木單抗，因?yàn)檫M(jìn)一步的免疫激活可能會(huì)立即危及生命。對(duì)于其他有自身免疫性疾病史的患者，應(yīng)在認(rèn)真考慮個(gè)體的潛在風(fēng)險(xiǎn)—獲益后，謹(jǐn)慎使用伊匹木單抗。
控制鈉攝入的患者
逸沃每10mL小瓶含23mg鈉，每40mL小瓶含92mg鈉，分別相當(dāng)于WHO推薦的成人每日鈉最高攝入量2g的1.15％和4.60％。在對(duì)控制鈉攝入的患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)考慮這一因素。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
伊匹木單抗對(duì)駕駛和使用機(jī)器的能力影響很小。
因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)疲乏等潛在的不良反應(yīng)（參見不良反應(yīng)），建議患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)慎用逸沃，直至確定伊匹木單抗不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。
與維莫非尼同時(shí)給藥
根據(jù)一項(xiàng)1期試驗(yàn)報(bào)告，同時(shí)接受伊匹木單抗（3mg／kg）和維莫非尼（960mgBID或720mgBID）時(shí)出現(xiàn)了無癥狀的3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶（ALT／AST＞5倍ULN）和膽紅素（總膽紅素＞3倍ULN）水平升高。基于這些初步數(shù)據(jù)，不建議同時(shí)給予伊匹木單抗和維莫非尼。
與維莫非尼連續(xù)給藥
根據(jù)一項(xiàng)2期試驗(yàn)報(bào)告，BRAF突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在使用維莫非尼治療之后使用10mg／kg伊匹木單抗進(jìn)行序貫治療，其3級(jí)以上皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率高于伊匹木單抗單藥治療。在給予維莫非尼之后再進(jìn)行伊匹木單抗治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
【逸沃禁忌】
對(duì)活性成分或[成分]所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者
【逸沃性狀】
澄清至略乳光，無色至淡黃色液體，可能存在少量（極少）微粒
【逸沃有效期】
未開封36個(gè)月
開封后
按照微生物學(xué)觀點(diǎn)，藥品一旦開封應(yīng)立即進(jìn)行屬豬或稀釋輸注，已證明未稀釋或稀釋后的溶液（1-4mg/ml）在25℃和2℃-8℃下保持使用時(shí)的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的時(shí)間為24小時(shí)，如果不能立即使用，輸注溶液（未稀釋或稀釋后）可在冰箱（2℃-8℃）或室溫（20℃-25℃）下儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)
【逸沃生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:Bito-MyersSqubHoldingsParma,Lud,LibililyCompany
生產(chǎn)地址:Road686Km23Bo.Tierras,Nuevas,Mant,PuertoRico,(PR)00674,美國(guó)