- 藥品名稱: 逸沃
- 藥品通用名: 伊匹木單抗注射液
- 逸沃規(guī)格:50mg(10ml)*1瓶
- 逸沃單位:盒
- 逸沃價(jià)格
- 會(huì)員價(jià)格:
伊匹木單抗注射液(逸沃)說明書簡(jiǎn)要信息:
【逸沃適應(yīng)癥】
悉性膜間皮瘤(MPM)
逸沃聯(lián)合納武利尤單抗用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。
該適應(yīng)癥是基于CheckMate743臨床研究中非上皮樣惡性胸膜間皮瘤受試者的分析結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于后續(xù)開展臨床試驗(yàn)證實(shí)逸沃在中國(guó)人群的臨床獲益(見[臨床試驗(yàn)])。
【逸沃用法用量】
推薦劑量
逸沃需在有治療癌癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師的指導(dǎo)下給藥。
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療
惡性胸膜間皮瘤
逸沃的推薦劑量為1mg/kg,每6周1次,靜脈輸注30分鐘,聯(lián)合360mg納武利尤單抗,每3周1次,或聯(lián)合3mg/kg納武利尤單抗,每2周1次,靜脈輸注30分鐘,直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可接受的毒性,或至24個(gè)月的患者沒有疾病進(jìn)展。
已觀察到非典型反應(yīng)(例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶,隨后腫瘤縮小)。對(duì)于臨床穩(wěn)定且有疾病進(jìn)展初步證據(jù)的患者,建議繼續(xù)使用逸沃聯(lián)合納武利尤單抗治療,直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
應(yīng)在基線時(shí)和每劑逸沃給藥之前評(píng)估肝功能檢查(LFT)和甲狀腺功能檢查。此外,在用逸沃治療期間,必須評(píng)估免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的任何體征或癥狀(包括腹瀉和結(jié)腸炎)(參見注意事項(xiàng))。
查閱納武利尤單抗的說明書(PI),了解推薦的給藥信息。
永久性停止伊匹木單治療或哲停給藥
免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理可能需要暫停給藥或永久性停止伊匹木單抗治療并進(jìn)行全身性高劑量皮質(zhì)類固醇治療。在某些情況下,可考慮添加其他免疫抑制劑治療(參見注意事項(xiàng))。不建議增加或減少劑量。根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性,可能需要暫停給藥或停藥。
表2中描述了伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療或在聯(lián)合治療后的第二階段(納武利尤單抗單藥治療)永久性停止或暫停治療的指南。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南,參見注意事項(xiàng)。
表2:逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療或在聯(lián)合治療后的第二階段(納武利尤單抗單藥治療)的推薦治療調(diào)整方案
以下情況應(yīng)永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療:
·4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)不良反應(yīng);
·雖然進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在的2級(jí)或3級(jí)不良反應(yīng)。
當(dāng)逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合給藥時(shí),若暫停任一藥物,則應(yīng)同時(shí)暫停另一藥物。若在暫停后重新開始給藥,則應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的評(píng)估情況重新開始聯(lián)合治療或納武利尤單抗單藥治療。
*特殊人群*
兒童人群
尚未確立逸沃在兒童人群中的安全性和療效。
老年人群
在老年患者(≥65歲)和年輕患者(<65歲)間,未報(bào)告安全性或療效上存在的總體差異。
腎損傷
尚未對(duì)腎損傷患者進(jìn)行逸沃的安全性和療效研究。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果,輕至中度腎損傷患者無需調(diào)整劑量(參見藥代動(dòng)力學(xué))。
肝損傷
尚未對(duì)肝損傷患者進(jìn)行伊匹木單抗的安全性和療效研究。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果,輕度肝損傷患者無需調(diào)整劑量(參見藥代動(dòng)力學(xué))。基線轉(zhuǎn)氨酶水平≥5倍ULN或膽紅素水平>3倍ULN的患者必須慎用逸沃(參見藥理毒理)。
給藥方法逸沃僅供靜脈注射使用。建議輸注時(shí)間為30分鐘。
逸沃可不經(jīng)稀釋用于靜脈輸注,或者采用注射用氯化鈉溶液(9mg/mL,0.9%)或注射用葡萄糖溶液(50mg/mL,5%)稀釋濃度至1—4mg/mL后輸注使用。
逸沃不得以靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
當(dāng)與納武利尤單抗聯(lián)用時(shí),應(yīng)先輸注納武利尤單抗,之后同一天輸注逸沃。每次輸注需使用單獨(dú)的輸液袋和過濾器。
【逸沃注意事項(xiàng)】
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合給藥
當(dāng)逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合給藥時(shí),請(qǐng)?jiān)陂_始治療前查閱納武利尤單抗的說明書。與納武利尤單抗治療相關(guān)的額外特殊警告和使用注意事項(xiàng),請(qǐng)查閱其藥品說明書。多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委煶霈F(xiàn)改善或緩解,包括給予皮質(zhì)類固醇和治療調(diào)整(參見用法用量)。相比納武利尤單抗單藥治療,納武利尤單抗與逸沃聯(lián)合給藥時(shí),免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生率更高。
聯(lián)合治療時(shí)也報(bào)告了心肺不良事件,包括肺栓塞。應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的心肺不良反應(yīng),并在治療前以及治療過程中定期監(jiān)測(cè)提示電解質(zhì)紊亂和脫水的臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室異常。若出現(xiàn)危及生命或復(fù)發(fā)性重度心肺不良反應(yīng),應(yīng)停止逸沃與納武利尤單抗的聯(lián)合治療(參見用法用量)。
應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測(cè)(至少至末次給藥后5個(gè)月),因?yàn)椴涣挤磻?yīng)可能在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療期間或治療停止后的任何時(shí)間發(fā)生。
免疫相關(guān)性反應(yīng)
伊匹木單抗與免疫活性增強(qiáng)或過度所致的炎性不良反應(yīng)(免疫相關(guān)性不良反應(yīng))有關(guān),可能與其作用機(jī)制有關(guān)。重度或危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可能涉及到胃腸系統(tǒng)、肝臟、皮膚、神經(jīng)、內(nèi)分泌或其他器官系統(tǒng)。雖然大多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生在誘導(dǎo)期間,但也報(bào)告了伊匹木單抗末次給藥后數(shù)月發(fā)生的情況。除非確定了其他病因,否則必須考慮腹瀉、排便頻率增加、血便、LFT升高、皮疹和內(nèi)分泌疾病與炎癥和伊匹木單抗相關(guān)。早期診斷和適當(dāng)管理對(duì)于盡量減少危及生命的并發(fā)癥至關(guān)重要。
對(duì)于重度免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理,采用全身性高劑量皮質(zhì)類固醇,可能需要或無需額外的免疫抑制劑治療。
逸沃單藥和逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合給藥的情況下,逸沃特定的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理指南如下。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng),應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度,應(yīng)暫停逸沃或逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療并給予皮質(zhì)類固醇。若使用皮質(zhì)類固醇免疫抑制療法治療不良反應(yīng),癥狀改善后,需至少1個(gè)月的時(shí)間逐漸減量至停藥。快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果雖使用了皮質(zhì)類固醇但仍惡化或無改善,則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇性免疫抑制劑治療。
在患者接受免疫抑制劑量的皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制劑治療期間,不可重新使用逸沃與納武利尤單抗的聯(lián)合治療。在接受免疫抑制劑治療的患者中,應(yīng)使用預(yù)防性抗生素預(yù)防機(jī)會(huì)性感染。
若出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng),必須永久停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性胃腸系統(tǒng)反應(yīng)
逸沃單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關(guān)性胃腸系統(tǒng)反應(yīng)有關(guān)。臨床試驗(yàn)中曾經(jīng)報(bào)告了胃腸穿孔導(dǎo)致的死亡結(jié)局(參見不良反應(yīng))。
對(duì)于在晚期(不可切除或轉(zhuǎn)移性)黑色素瘤的3期研究中,接受伊匹木單抗3mg/kg單藥治療的患者(MDX010—20,參見藥理毒理),從治療開始至發(fā)生重度或致命(3—5級(jí))免疫相關(guān)性胃腸系統(tǒng)反應(yīng)的中位時(shí)間為8周(范圍5—13)。根據(jù)方案規(guī)定的管理指南,多數(shù)病例(90%)出現(xiàn)緩解(定義為降至輕度[1級(jí)]或更佳水平或基線時(shí)水平),從發(fā)生至緩解的中位時(shí)間為4周(范圍0.6—22)。
必須監(jiān)測(cè)患者的胃腸系統(tǒng)體征和癥狀,這些體征和癥狀可能提示免疫相關(guān)的結(jié)腸炎或胃腸穿孔。臨床表現(xiàn)可能包括腹瀉、排便頻率增加、腹痛或便血,伴有或不伴有發(fā)熱。在臨床試驗(yàn)中,免疫相關(guān)性結(jié)腸炎與粘膜炎癥(伴有或不伴有潰瘍)以及淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的證據(jù)相關(guān)。皮質(zhì)類固醇難治性免疫相關(guān)結(jié)腸炎患者中已有巨細(xì)胞病毒(CMV)感染/再激活的報(bào)道。應(yīng)在出現(xiàn)腹瀉或結(jié)腸炎時(shí)進(jìn)行糞便感染檢查(包括CMV、其他病毒病因?qū)W、培養(yǎng)物、艱難梭菌、寄生蟲或蟲卵),以排除感染或其他病因。
腹瀉或結(jié)腸炎的管理建議基于癥狀的嚴(yán)重程度(根據(jù)NCI—CTCAEv4對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí))。輕度至中度(1級(jí)或2級(jí))腹瀉(每天最多增加至6次排便)或疑似輕度至中度結(jié)腸炎(例如腹痛或便中帶血)的患者可以繼續(xù)接受伊匹木單抗治療。建議給予對(duì)癥治療(例如洛哌丁胺,補(bǔ)液)和密切監(jiān)測(cè)。如果輕度至中度癥狀復(fù)發(fā)或持續(xù)5—7天,應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量,并應(yīng)開始皮質(zhì)類固醇治療(例如潑尼松1mg/kg,每日口服一次,或當(dāng)量)。如果緩解至0—1級(jí)或恢復(fù)至基線,則可以恢復(fù)伊匹木單抗治療(參見用法用量)。
重度(3級(jí)或4級(jí))腹瀉或結(jié)腸炎患者必須永久性停止伊匹木單抗治療(參見用法用量),并且應(yīng)馬上開始全身性高劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇治療。(在臨床試驗(yàn)中,已使用2mg/kg/天甲潑尼龍進(jìn)行治療)。一旦腹瀉和其他癥狀得到控制,應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。在臨床試驗(yàn)中,快速減量(在<1個(gè)月時(shí)間內(nèi))導(dǎo)致部分患者腹瀉或結(jié)腸炎復(fù)發(fā)。必須評(píng)估患者是否有胃腸穿孔或腹膜炎的證據(jù)。
臨床試驗(yàn)對(duì)皮質(zhì)類固醇難治性腹瀉或結(jié)腸炎的治療經(jīng)驗(yàn)有限。如果排除其他病因[包括活檢時(shí)用病毒PCR評(píng)估的巨細(xì)胞病毒(CMV)感染/復(fù)發(fā),以及其他病毒、細(xì)菌和寄生蟲病因],則在皮質(zhì)類固醇難治性免疫相關(guān)性結(jié)腸炎中,應(yīng)考慮在皮質(zhì)類固醇方案中添加另一種免疫抑制劑。在臨床試驗(yàn)中,除非有禁忌癥,否則均添加單劑英夫利昔單抗5mg/kg。如果懷疑有胃腸穿孔或膿毒癥,則不得使用英夫利昔單抗(參見英夫利昔單抗的說明書)。
免疫相關(guān)性結(jié)腸炎
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療已經(jīng)在伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度腹瀉或結(jié)腸炎(參見不良反應(yīng))。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有腹瀉和其他結(jié)腸炎癥狀,如腹痛和粘液便或血樣便。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。
對(duì)于4級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎,必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,按照1—2mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
若在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到3級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎,需要永久停用并按照1—2mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對(duì)于2級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎,應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。若有持續(xù)腹瀉或結(jié)腸炎,應(yīng)按照0.5—1mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善,可在皮質(zhì)類固醇減量(若需要)后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善,則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至1—2mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量,并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
如果排除了其他原因(包括活檢時(shí)用病毒PCR評(píng)價(jià)的CMV感染/再激活,和其他病毒、細(xì)菌及寄生蟲病因?qū)W),皮質(zhì)類固醇難治性免疫相關(guān)性結(jié)腸炎應(yīng)考慮加用其他免疫抑制劑或用其他免疫抑制劑替代皮質(zhì)類固醇治療。
免疫相關(guān)性肺炎
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療
已經(jīng)在伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到了重度肺炎或間質(zhì)性肺病,包括致死病例(參見不良反應(yīng))。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肺炎癥狀和體征,如放射學(xué)改變(例如,局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤(rùn))、呼吸困難和缺氧。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)肺炎,必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,應(yīng)按照2—4mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對(duì)于2級(jí)(癥狀性)肺炎,應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,按照1mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善,可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始逸沃與納武尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善,則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至2—4mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量,并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性肝臟毒性
逸沃單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關(guān)性肝臟毒性有關(guān)。臨床試驗(yàn)報(bào)告了致命性肝功能衰竭(參見不良反應(yīng))。
在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg/kg單藥治療的患者中,從治療開始至中度至重度或致命性(2—5級(jí))免疫相關(guān)性肝臟毒性的發(fā)生時(shí)間范圍為3—9周。根據(jù)方案規(guī)定的管理指南,從發(fā)生到緩解的時(shí)間范圍為.0.7—2周。
每次伊匹木單抗給藥前必須評(píng)估肝轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素,因?yàn)樵缙趯?shí)驗(yàn)室數(shù)值變化可能表明新的免疫相關(guān)性肝炎的出現(xiàn)(參見用法用量)。在無臨床癥狀的情況下,LFT可能會(huì)升高。應(yīng)評(píng)估AST和ALT或總膽紅素的升高以排除肝損傷的其他病因,包括感染、腫瘤進(jìn)展或伴隨用藥,并監(jiān)測(cè)直至緩解。免疫相關(guān)性肝臟毒性患者的肝臟活檢提示急性炎癥(中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)證據(jù)的存在。
對(duì)于2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高的患者,應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量,并且必須監(jiān)測(cè)LFT直至緩解。病情改善后可恢復(fù)伊匹木單抗治療(參見用法用量)。
對(duì)于3或4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高的患者,必須永久性停止治療(參見用法用量),并應(yīng)立即開始全身性高劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素治療(例如2mg/kg/天甲潑尼龍或當(dāng)量)。必須監(jiān)測(cè)這些患者的LFT直至正常化。一旦癥狀緩解且LFT顯示持續(xù)改善或恢復(fù)至基線,應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。逐漸減量應(yīng)至少持續(xù)1個(gè)月。減量期間LFT升高可以通過增加皮質(zhì)類固醇劑量和放慢減量速度來控制。
對(duì)于皮質(zhì)類固醇治療難治性LFT顯著升高的患者,可考慮在皮質(zhì)類固醇治療方案中加用另一種免疫抑制劑。在臨床試驗(yàn)中,嗎替麥考酚酯被用于對(duì)皮質(zhì)類固醇治療沒有反應(yīng)的患者,或在皮質(zhì)類固醇減量期間LFT升高,且對(duì)皮質(zhì)類固醇劑量增加無反應(yīng)的患者(參見嗎替麥考酚酯的說明書)。
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療
已經(jīng)在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度肝炎(參見不良反應(yīng))。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肝炎的癥狀和體征,如轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。
對(duì)于3級(jí)或4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高,必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,應(yīng)按照1—2mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對(duì)于2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高,應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。若該類實(shí)驗(yàn)室數(shù)值持續(xù)升高,應(yīng)按照0.5—1mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量給予皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善,可在皮質(zhì)類固醇減量(若需要)后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善,則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至1—2mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量,并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
對(duì)于既往接受其他抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)治療中出現(xiàn)過嚴(yán)重或威脅生命的皮膚不良反應(yīng)的患者,應(yīng)謹(jǐn)慎使用伊匹木單抗。
逸沃單藥治療
伊匹木單抗可能與免疫相關(guān)的重度皮膚不良反應(yīng)有關(guān)。曾觀察到罕見的中毒性表皮壞死松解癥(TEN)(包括Stevens—Johnson綜合征)病例,其中一些具有致命性結(jié)果。在臨床試驗(yàn)和上市后使用期間也曾經(jīng)報(bào)告罕見的藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和全身性癥狀(DRESS)(參見不良反應(yīng))。
DRESS表現(xiàn)為伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的皮疹,伴有以下一種或多種特征:發(fā)熱、淋巴結(jié)病、面部水腫和內(nèi)臟器官受累(肝、腎、肺)。DRESS的特征在于藥物暴露和疾病發(fā)生之間有很長(zhǎng)的潛伏期(2—8周)。
伊匹木單抗誘發(fā)的皮疹和瘙癢多為輕度或中度(1級(jí)或2級(jí))且對(duì)癥治療有效。對(duì)于在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg/kg單藥治療的患者,從治療開始至中度至重度或致命性(2—5級(jí))皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為3周(范圍0.9—16周)。根據(jù)方案規(guī)定的管理指南,多數(shù)病例(87%)得到緩解,從發(fā)生到緩解的中位時(shí)間為5周(范圍0.6—29周)。
伊匹木單抗誘發(fā)的皮疹和瘙癢應(yīng)基于嚴(yán)重程度來治療。患有輕度至中度(1級(jí)或2級(jí))皮疹的患者可以通過對(duì)癥治療(例如抗組胺藥)繼續(xù)進(jìn)行伊匹木單抗治療。對(duì)于持續(xù)1—2周的輕度至中度皮疹或輕度瘙癢并且局部使用皮質(zhì)類固醇不能改善的患者,應(yīng)開始口服皮質(zhì)類固醇治療(例如潑尼松1mg/kg每日一次,或當(dāng)量)。
對(duì)于患有重度(3級(jí))皮疹的患者,應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量。如果初始癥狀改善至輕度(1級(jí))或緩解,則可恢復(fù)伊匹木單抗治療(參見用法用量)。對(duì)于非常嚴(yán)重(4級(jí))的皮疹或重度(3級(jí))瘙癢的患者,必須永久性停止伊匹木單抗治療(參見用法用量),并應(yīng)立即開始全身性高劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素治療(如2mg/kg/天甲潑尼龍)。一旦皮疹或瘙癢得到控制,應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。逐漸減量應(yīng)至少持續(xù)1個(gè)月。
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療已經(jīng)在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度皮疹。若出現(xiàn)3級(jí)皮疹,應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,若出現(xiàn)4級(jí)皮疹,則停用。重度皮疹時(shí),應(yīng)使用1—2mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量的高劑量皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療。
已經(jīng)觀察到過罕見的史蒂文斯-約輸遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)病例,其中有些甚至出現(xiàn)死亡結(jié)局。如果出現(xiàn)SJS或TEN的癥狀或體征,應(yīng)停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,將患者轉(zhuǎn)至專科機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估和治療。如果患者在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療使用中出現(xiàn)SJS或TEN,建議永久停用。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
逸沃單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有關(guān)。臨床試驗(yàn)報(bào)告了致命的格林—巴利綜合征。還報(bào)告了重癥肌無力樣的癥狀(參見不良反應(yīng))。患者可能出現(xiàn)肌無力。也可能發(fā)生感覺神經(jīng)病。
必須評(píng)估持續(xù)>4天的不明原因的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、肌無力或感覺神經(jīng)病,并應(yīng)排除非炎癥病因,如疾病進(jìn)展、感染、代謝綜合征和伴隨用藥。對(duì)于可能與伊匹木單抗有關(guān)的中度(2級(jí))神經(jīng)病(伴有或不伴有感覺神經(jīng)病的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病)患者,應(yīng)暫停計(jì)劃劑量。如果神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解至基線,患者可恢復(fù)伊匹木單抗治療(參見用法用量)。
對(duì)于懷疑與伊匹木單抗有關(guān)的重度(3級(jí)或4級(jí))感覺神經(jīng)病患者,必須永久性停止伊匹木單抗治療(參見用法用量)。患者須根據(jù)治療感覺神經(jīng)病的機(jī)構(gòu)指南進(jìn)行治療,并應(yīng)立即開始靜脈注射皮質(zhì)類固醇(例如2mg/kg/天甲潑尼龍)。
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病的進(jìn)展必須考慮是否與免疫相關(guān)并進(jìn)行相應(yīng)的治療。對(duì)于重度(3級(jí)或4級(jí))運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(無論原因如何)的患者,必須永久性停止伊匹木單抗治療(參見用法用量)。免疫相關(guān)性腎炎或腎功能障礙逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療已經(jīng)在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度腎炎或腎功能障礙(參見不良反應(yīng))。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有腎炎和腎功能障礙的癥狀和體征。多數(shù)無癥狀患者出現(xiàn)血清肌酐升高。應(yīng)排除疾病相關(guān)性病因。
對(duì)于4級(jí)血清肌酐升高,必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,并按照1—2mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對(duì)于2級(jí)或3級(jí)血清肌酐升高,應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,按照0.5—1mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量給予皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善,可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善,則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至1—2mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量,并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
*逸沃單藥治療*伊匹木單抗可引起內(nèi)分泌系統(tǒng)器官炎癥,表現(xiàn)為垂體炎、垂體功能減退、腎上腺功能不全和甲狀腺功能減退(參見不良反應(yīng)),并且患者可能出現(xiàn)類似于腦轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)疾病等其他病因的非特異性癥狀。最常見的臨床表現(xiàn)包括頭痛和疲乏。癥狀還可能包括視野缺損、行為改變、電解質(zhì)紊亂和低血壓。必須排除腎上腺危象作為患者癥狀的病因。伊匹木單抗相關(guān)的內(nèi)分泌疾病的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。
對(duì)于在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg/kg單藥治療的患者,從治療開始至中度至非常嚴(yán)重(2—4級(jí))免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病的發(fā)生時(shí)間范圍為7至近20周。在臨床試驗(yàn)中觀察到的免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病通常使用免疫抑制劑治療和激素替代治療來進(jìn)行控制。
如果出現(xiàn)任何腎上腺危象的跡象,如重度脫水、低血壓或休克,建議立即靜脈注射具有鹽皮質(zhì)激素活性的皮質(zhì)類固醇激素,且必須評(píng)估患者是否存在膿毒癥或感染。如果出現(xiàn)腎上腺功能不全的跡象但患者未出現(xiàn)腎上腺危象,則應(yīng)考慮進(jìn)一步檢查,包括實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)評(píng)估。內(nèi)分泌功能的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果評(píng)估可以在皮質(zhì)類固醇治療之前進(jìn)行。如果垂體影像學(xué)或內(nèi)分泌功能的實(shí)驗(yàn)室檢查異常,建議短期使用高劑量皮質(zhì)類固醇治療(例如地塞米松4mg,每6小時(shí)一次,或當(dāng)量)來治療受累腺體的炎癥,并應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量(參見用法用量),目前尚不清楚皮質(zhì)類固醇治療是否會(huì)逆轉(zhuǎn)腺體功能障礙。應(yīng)開始恰當(dāng)?shù)募に靥娲委煟匾獣r(shí)需要長(zhǎng)期激素替代治療。
一旦癥狀或?qū)嶒?yàn)室異常得到控制并且患者整體改善明顯,則可恢復(fù)伊匹木單抗治療,并應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。逐漸減量應(yīng)至少持續(xù)1個(gè)月。
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療已經(jīng)在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度內(nèi)分泌疾病,包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎上腺功能不全(包括繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全)、垂體炎(包括垂體功能減退)、糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒(參見不良反應(yīng))。
應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有內(nèi)分泌病和高血糖的臨床癥狀和體征,以及是否有甲狀腺功能改變(治療開始時(shí)、治療過程中定期以及臨床評(píng)估提示需要時(shí))。患者可能出現(xiàn)疲乏、頭痛、精神狀態(tài)改變、腹痛、不尋常的排便習(xí)慣和低血壓,或可能類似于腦轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)疾病等其他病因的非特異性癥狀。除非鑒別到了其他病因,否則應(yīng)考慮內(nèi)分泌病的癥狀和體征具有免疫相關(guān)性。
對(duì)于癥狀性甲狀腺功能減退,應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,應(yīng)根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對(duì)于癥狀性甲狀腺功能亢進(jìn),應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥,也應(yīng)考慮按照1—2mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善,可在皮質(zhì)類固醇減量(若需要)后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能,以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲委煛?duì)于危及生命的甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退,必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
對(duì)于癥狀性2級(jí)腎上腺功能不全,應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,并根據(jù)需要開始生理性皮質(zhì)類固醇替代治療。對(duì)于重度(3級(jí))或危及生命(4級(jí))的腎上腺功能不全,必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)腎上腺功能和激素水平,以確保采用適當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療。
對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)垂體炎,應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,并根據(jù)需要開始激素替代治療。如果懷疑有垂體急性炎癥,也應(yīng)考慮按照1—2mg/kg/天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善,可在皮質(zhì)類固醇減量(若需要)后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。對(duì)于危及生命的(4級(jí))垂體炎,必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)垂體功能和激素水平,以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲委煛?br/>對(duì)于癥狀性糖尿病,應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,并根據(jù)需要開始胰島素替代治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖水平,以確保采用適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療。但對(duì)于危及生命的糖尿病,必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
輸液反應(yīng)
逸沃單藥治療或與納武利尤單抗聯(lián)合治療已經(jīng)在伊匹木單抗單藥或與納武利尤單抗聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中觀察到嚴(yán)重輸液反應(yīng)(參見不良反應(yīng))。如果出現(xiàn)重度或危及生命的輸液反應(yīng),必須停止逸沃單藥或逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療,給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛3霈F(xiàn)輕或中度輸液反應(yīng)的患者在接受逸沃單藥或逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)給予密切監(jiān)測(cè),并依照輸液反應(yīng)預(yù)防的本地治療指南預(yù)防用藥。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
逸沃單藥治療
在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg/kg單藥治療的患者曾報(bào)告了下列懷疑與免疫相關(guān)的不良反應(yīng):葡萄膜炎、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、脂肪酶升高和腎小球腎炎。此外,MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg/kg聯(lián)合gp100肽疫苗治療的患者還曾報(bào)告了虹膜炎、溶血性貧血、淀粉酶升高、多器官衰竭和肺炎。上市后有伏格特—小柳—原田綜合征(Vogt—Koyanagi—Haradasyndrome)病例的報(bào)告(參見不良反應(yīng))。
同種異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)之前或之后接受CTLA—4受體阻斷抗體的患者可發(fā)生致命或嚴(yán)重的移植物抗宿主病(GVHD)。應(yīng)密切關(guān)注患者的移植物抗宿主病的證據(jù)并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。需考慮同種異體造血干細(xì)胞移植后接受CTLA—4受體阻斷抗體治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)。
如果這些反應(yīng)為重度(3級(jí)或4級(jí)),可能需要立即進(jìn)行全身性高劑量皮質(zhì)類固醇治療,并停止伊匹木單抗用藥(參見用法用量),對(duì)于伊匹木單抗相關(guān)的葡萄膜炎、虹膜炎或鞏膜外層炎,符合醫(yī)學(xué)指征時(shí),應(yīng)考慮外用皮質(zhì)類固醇眼藥水治療。患有伊匹木單抗相關(guān)眼部炎癥的患者報(bào)告了一過性視力喪失。
在上市后經(jīng)驗(yàn)中,在接受伊匹木單抗治療的患者中曾有實(shí)體器官移植排斥的報(bào)告。伊匹木單抗治療可能增加實(shí)體器官移植受者排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在這些患者中,應(yīng)考慮伊匹木單抗治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險(xiǎn)。
逸沃單藥溢療或與PD—1或PDLI抑制劑聯(lián)合治癥
在伊匹木單抗單藥治療和伊匹木單抗與PD1或PDL1抑制劑(包括納武利尤單抗)聯(lián)合治療中觀察到噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH),伊匹木單抗作為單藥治療或與PD1或PDLI抑制劑聯(lián)合治療時(shí)均應(yīng)謹(jǐn)慎。如果確診HLH,應(yīng)停止伊匹木單抗或伊匹木單抗與PD1或PDL1抑制劑聯(lián)合給藥,并開始HLH治療。
逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療
在不同劑量、給藥方案和腫瘤類型的臨床試驗(yàn)中,有小于1%的伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療患者報(bào)告了以下免疫相關(guān)性不良反應(yīng):胰腺炎、葡萄膜炎、脫髓鞘、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部和外展神經(jīng)麻痹)、格林—巴利綜合征、重癥肌無力、肌無力綜合征、無菌性腦膜炎、腦炎、胃炎、結(jié)節(jié)病、十二指腸炎、肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解。上市使用后已有伏格特—小柳—原田綜合征和漿液性視網(wǎng)膜脫離的病例報(bào)告(參見不良反應(yīng))患有伊匹木單抗相關(guān)眼部炎癥的患者報(bào)告了一過性視力喪失。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng),應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度,應(yīng)暫停逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療并給予皮質(zhì)類固醇。一旦病情改善,可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。若出現(xiàn)任何復(fù)發(fā)的重度免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng),必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
肌肉毒性(肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解)在逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療中曾有報(bào)告,其中一些出現(xiàn)死亡結(jié)局,如果患者出現(xiàn)肌肉毒性的癥狀和體征,應(yīng)對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè),并立即將患者轉(zhuǎn)至專科機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估和治療。根據(jù)肌肉毒性嚴(yán)重程度,應(yīng)暫停或停止逸沃與納武利尤單抗聯(lián)合治療(參見用法用量),并開始適當(dāng)治療。
心肌炎的診斷需要高度的懷疑指數(shù)。應(yīng)評(píng)估有心臟或心肺癥狀的患者是否有潛在的心肌炎。如果懷疑有心肌炎,應(yīng)立即開始使用高劑量類固醇(潑尼松1—2mg/kg/天或甲強(qiáng)龍1—2mg/ky天)進(jìn)行治療,并根據(jù)當(dāng)前的臨床指南立即進(jìn)行心臟病學(xué)咨詢和診斷檢查。一旦確診為心肌炎,應(yīng)暫停或永久停用伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗(參見用法用量)。
疾病特異性注意事項(xiàng)
惡性胸膜間皮瘤
患有原發(fā)性腹膜、心包、睪丸或鞘膜間皮瘤、間質(zhì)性肺病、活動(dòng)性自身免疫病、需要全身免疫抑制的醫(yī)學(xué)病癥和腦轉(zhuǎn)移(除非手術(shù)切除或接受立體定向放療,并且在入組前3個(gè)月內(nèi)無進(jìn)展)的患者被排除在一線治療MPM的關(guān)鍵試驗(yàn)之外(參見藥物相互作用和藥理學(xué)和毒理學(xué))。因無相關(guān)數(shù)據(jù),該類人群應(yīng)在認(rèn)真考慮個(gè)體可能的獲益/風(fēng)險(xiǎn)后慎用納武利尤單抗與伊匹木單抗聯(lián)合治療。
患有自身免疫性疾病的患者
有自身免疫疾病史(白搬風(fēng)和充分控制的內(nèi)分泌缺陷,如甲狀腺功能減退等除外)的患者,包括那些需要對(duì)原有的活動(dòng)性自身免疫疾病或器官移植物維持進(jìn)行全身性免疫抑制劑治療的患者,未在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。伊匹木單抗是一種T細(xì)胞增強(qiáng)劑,能產(chǎn)生免疫反應(yīng)(參見藥理毒理),并可能干擾免疫抑制劑治療,導(dǎo)致基礎(chǔ)疾病惡化或移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于患有嚴(yán)重活動(dòng)性自身免疫疾病的患者,應(yīng)避免使用伊匹木單抗,因?yàn)檫M(jìn)一步的免疫激活可能會(huì)立即危及生命。對(duì)于其他有自身免疫性疾病史的患者,應(yīng)在認(rèn)真考慮個(gè)體的潛在風(fēng)險(xiǎn)—獲益后,謹(jǐn)慎使用伊匹木單抗。
控制鈉攝入的患者
逸沃每10mL小瓶含23mg鈉,每40mL小瓶含92mg鈉,分別相當(dāng)于WHO推薦的成人每日鈉最高攝入量2g的1.15%和4.60%。在對(duì)控制鈉攝入的患者進(jìn)行治療時(shí),應(yīng)考慮這一因素。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
伊匹木單抗對(duì)駕駛和使用機(jī)器的能力影響很小。
因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)疲乏等潛在的不良反應(yīng)(參見不良反應(yīng)),建議患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)慎用逸沃,直至確定伊匹木單抗不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。
與維莫非尼同時(shí)給藥
根據(jù)一項(xiàng)1期試驗(yàn)報(bào)告,同時(shí)接受伊匹木單抗(3mg/kg)和維莫非尼(960mgBID或720mgBID)時(shí)出現(xiàn)了無癥狀的3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST>5倍ULN)和膽紅素(總膽紅素>3倍ULN)水平升高。基于這些初步數(shù)據(jù),不建議同時(shí)給予伊匹木單抗和維莫非尼。
與維莫非尼連續(xù)給藥
根據(jù)一項(xiàng)2期試驗(yàn)報(bào)告,BRAF突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在使用維莫非尼治療之后使用10mg/kg伊匹木單抗進(jìn)行序貫治療,其3級(jí)以上皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率高于伊匹木單抗單藥治療。在給予維莫非尼之后再進(jìn)行伊匹木單抗治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
【逸沃禁忌】
對(duì)活性成分或[成分]所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者
【逸沃性狀】
澄清至略乳光,無色至淡黃色液體,可能存在少量(極少)微粒
【逸沃有效期】
未開封36個(gè)月
開封后
按照微生物學(xué)觀點(diǎn),藥品一旦開封應(yīng)立即進(jìn)行屬豬或稀釋輸注,已證明未稀釋或稀釋后的溶液(1-4mg/ml)在25℃和2℃-8℃下保持使用時(shí)的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的時(shí)間為24小時(shí),如果不能立即使用,輸注溶液(未稀釋或稀釋后)可在冰箱(2℃-8℃)或室溫(20℃-25℃)下儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)
【逸沃生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:Bito-MyersSqubHoldingsParma,Lud,LibililyCompany
生產(chǎn)地址:Road686Km23Bo.Tierras,Nuevas,Mant,PuertoRico,(PR)00674,美國(guó)
這有伊匹木單抗注射液(逸沃)說明書/副作用/效果、不良反應(yīng)、適應(yīng)癥、生產(chǎn)企業(yè)、性狀、用法用量、批準(zhǔn)文號(hào)、有效期禁忌癥及其價(jià)格等信息,欲了解更多詳情,請(qǐng)您
【咨詢專科藥師】