【適濟適應(yīng)癥】
適濟是一種內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)，用于治療肺動脈高壓(PAH，WHO第1組)，以延緩疾病進展。疾病進展包括：死亡、靜脈(IV)或皮下給予前列腺素類藥物，或PAH臨床惡化(6分鐘步行距離降低，PAH癥狀惡化并需要其他的PAH治療)。適濟也降低了PAH患者住院治療。
適濟的有效性研究是一項在WHO功能分級Ⅱ級-Ⅲ級的PAH患者中平均治療2年的長期研究。患者用適濟單藥治療，或與磷酸二酯酶-5抑制劑、吸入性前列腺素類藥物合用。患者包括特發(fā)性或遺傳性PAH(57％)，與結(jié)締組織病相關(guān)的PAH(31％)，與修復(fù)分流的先天性心臟病相關(guān)的PAH(8％)。
【適濟用法用量】
應(yīng)該由在肺動脈高壓治療方面具有經(jīng)驗的醫(yī)生啟動治療，并對治療進行監(jiān)測。
劑量
適濟的推薦劑量是10mg，每日一次口服。可隨餐或空腹服用。不建議患者將藥片掰半、壓碎或咀嚼服用。尚未在PAH患者中進行過高于10mg，每日一次劑量的研究，故不建議使用。
漏服
應(yīng)每天在固定時間服用適濟。如果漏服，應(yīng)盡快補服，并在固定時間服用下一劑藥物，同時需告知患者不得服用雙倍劑量來彌補漏服的那次劑量。
育齡期女性的妊娠試驗
育齡期女性只有妊娠試驗結(jié)果為陰性時才可開始使用適濟治療。治療期間應(yīng)每月進行一次妊娠試驗(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]部分)。
肝功能不全患者
根據(jù)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，在輕度、中度或重度肝功能損傷患者中，無需進行劑量調(diào)整(見[藥代動力學(xué)]部分)。然而，在中度或重度肝功能損傷的PAH患者中，尚沒有應(yīng)用適濟的臨床經(jīng)驗。不推薦在中度肝損傷患者中使用適濟。不得在重度肝損傷患者中或肝臟轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)有臨床意義增高(高于正常值上限3倍(＞3×ULN))的患者中啟動適濟治療。在開始使用適濟前應(yīng)進行肝酶檢查，并在治療期間依據(jù)臨床情況復(fù)查。(見[注意事項]部分)。
腎功能不全患者
根據(jù)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，在腎功能損傷患者中不需調(diào)整劑量。尚無適濟在重度腎功能損傷PAH患者中使用的臨床經(jīng)驗，建議在此人群使用要謹(jǐn)慎。腎功能不全的患者使用適濟治療過程中出現(xiàn)低血壓和貧血的風(fēng)險可能更高，因此，應(yīng)考慮監(jiān)測血壓和血紅蛋白。不推薦在接受透析的患者中使用適濟(見[藥代動力學(xué)]部分)。
【適濟注意事項】
胚胎-胎兒毒性
妊娠期間應(yīng)用適濟可對胎兒產(chǎn)生損害，故適濟禁用于妊娠女性。在育齡期女性中，治療開始前應(yīng)排除妊娠，確保其使用可靠的避孕措施并在治療期間每月進行一次妊娠試驗(見[用法用量]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]部分)。
肝毒性
肝臟轉(zhuǎn)氨酶(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST]、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT])增高已經(jīng)被認(rèn)為與肺高壓(PH)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)相關(guān)。應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)會引起轉(zhuǎn)氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。馬昔騰坦治療肺動脈高壓的研究中患者轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率見表2。
表2SERAPHIN研究中轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率
在馬昔騰坦的安慰劑對照研究中，馬昔騰坦10mg組中因肝臟不良事件停藥的有3.3％，安慰劑組為1.6％。在開始使用適濟前應(yīng)進行肝酶檢查，并在治療期間依據(jù)臨床情況復(fù)查(見[不良反應(yīng)]部分)。
在重度肝功能損傷或肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高(高于3倍正常值上限[ULN])的患者中不可啟動適濟治療，不推薦在中度肝功能損傷患者中使用適濟。建議在開始適濟治療前應(yīng)進行肝酶檢查。
需告知患者應(yīng)報告提示有肝損傷的癥狀(惡心、嘔吐、右上腹疼痛、疲勞、厭食、黃疸、黑尿、發(fā)熱或瘙癢)。如果發(fā)生臨床相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高，或轉(zhuǎn)氨酶升高伴有膽紅素升高大于2倍正常值上限，或伴有臨床肝損傷癥狀，應(yīng)停用適濟。當(dāng)未發(fā)生臨床肝損傷癥狀的患者肝酶水平恢復(fù)正常時，可以考慮再次開始使用適濟。
體液潴留
外周水腫和體液潴留是PAH的已知臨床后果，同時也是內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)的已知不良反應(yīng)。在PAH患者中開展的馬昔騰坦安慰劑對照研究中，馬昔騰坦10mg組水腫的發(fā)生率為21.9％，安慰劑組為20.5％。
患有基礎(chǔ)性左心室功能障礙的患者開始內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)治療后有發(fā)生顯著體液潴留的特定風(fēng)險。在因左心室功能障礙導(dǎo)致肺動脈高壓的患者中開展了一項小型研究，結(jié)果表明與隨機分配至安慰劑組的患者相比，馬昔騰坦組有更多的患者發(fā)生顯著體液潴留，并因心力衰竭惡化導(dǎo)致住院的次數(shù)更多。上市后有報告指出開始馬昔騰坦治療數(shù)周內(nèi)發(fā)生了水腫和體液潴留，某些患者需要利尿劑干預(yù)或住院治療失代償性心力衰竭(見[不良反應(yīng)]部分)。
開始馬昔騰坦治療后應(yīng)監(jiān)測體液潴留體征。如發(fā)生具有臨床意義的體液潴留事件，應(yīng)對患者進行評估以明確病因，例如是否可歸因于適濟或基礎(chǔ)性心力衰竭，以及是否需要停用適濟。
血紅蛋白降低
在應(yīng)用其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)后會出現(xiàn)血紅蛋白濃度和紅細胞比容的下降，在馬昔騰坦的研究中也觀察到了相似的情況。這些下降在用藥早期發(fā)生，隨后穩(wěn)定。在肺動脈高壓患者中進行的安慰劑對照研究中，馬昔騰坦10mg治療組中血紅蛋白自基線到18個月平均降低了約1.0g/dL，安慰劑組沒有變化。馬昔騰坦10mg治療組中有8.7％的患者報告血紅蛋白下降至10.0g/dL以下，安慰劑組中有3.4％。這些血紅蛋白降低的患者很少需要輸血。不推薦嚴(yán)重貧血的患者啟用適濟治療。在開始使用適濟前應(yīng)檢測血紅蛋白，并在治療期間依據(jù)臨床情況重復(fù)檢查(見[不良反應(yīng)]部分)。
伴有肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)的肺水腫
如果使用適濟時發(fā)生肺水腫體征，需考慮相關(guān)PVOD的可能性。如確定，應(yīng)停用適濟。
精子計數(shù)下降
適濟與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)一樣，可以對精子生成產(chǎn)生不良效應(yīng)。應(yīng)告知男性患者適濟對生育力的潛在影響(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]部分)。
請置于兒童不易拿到處。
【適濟禁忌】
已知對馬昔騰坦或適濟的任何輔料過敏的患者禁用適濟。
妊娠
在妊娠婦女中應(yīng)用適濟可能會導(dǎo)致胎兒損害。適濟禁用于孕婦。在動物研究中，馬昔騰坦顯示出致畸作用。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，患者應(yīng)被告知可能會對胎兒產(chǎn)生的危害。(見[注意事項]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]部分)。
【適濟有效期】
60個月
【適濟批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20234257
【適濟生產(chǎn)企業(yè)】
江蘇宣泰藥業(yè)有限公司