【固杰適應癥】
托法替布緩釋片適用于一種或多種TNF阻滯劑療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎（RA）成人患者。?
使用限制：不建議將托法替布緩釋片與生物DMARD類藥物或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環孢霉素）聯用。?
【固杰用法用量】
重要用藥說明
●?請勿在淋巴細胞絕對計數低于500細胞/mm3、中性粒細胞絕對計數（ANC）低于1000細胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布緩釋片用藥。
●?出現淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血癥時，建議中斷給藥(見注意事項，不良反應)。
●?如果患者發生嚴重感染，在感染得到控制之前應該中斷托法替布緩釋片給藥?(見注意事項)。
●?托法替布緩釋片與食物同服或不同服均可。
●?托法替布緩釋片應整粒吞服。請勿壓碎、掰開或咀嚼。
針對類風濕關節炎的推薦劑量
表1列出了托法替布緩釋片的成人推薦日劑量和針對接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制劑治療的；中度或重度腎功能損傷（包括但不限于正在接受血液透析的重度腎功能不全患者）或中度肝功能損傷；以及伴隨有淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥或貧血癥患者的劑量調整。
表1：針對類風濕關節炎患者1的托法替布緩釋片推薦劑量

1.成人患者：托法替布緩釋片llmg每天一次
2.接受以下用藥的患者:
強效CYP3A4抑制劑（如酮康唑)，或者一種中等CYP3A4抑制劑和一種強效cYP2C19抑制劑（如氟康唑)(見藥物相互作用)減量至托法替布片5mg每天一次

3.下列患者:
中度或重度腎功能損害(見注意事項)中度肝功能損害（見注意事項）*
減量至托法替布片5mg每天一次
對于正在接受血液透析的患者,應在透析日進行透析后給藥。如果在透析操作前給藥，不建
議在患者透析后補充給藥。
經重復檢測確認淋巴細胞計數低于500細胞/mm3的患者：停藥

ANC介于500至1000細胞/mm3之間的患者：中斷給藥，當ANC高于1000時,重新給藥1lmg每天一次
ANC低于500細胞/mm3的患者：停藥
血紅蛋白水平低于8g/dL或降低超過2g/dL的患者：中斷給藥，直至血紅蛋白數值恢復正常。
托法替布緩釋片在類風濕關節炎可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥(DMARD)聯合使用。
不建議重度肝功能損害患者使用托法替布緩釋片。

從托法替布片轉用托法替布緩釋片
接受托法替布片5mg每天兩次治療的患者可在最后一次服用托法替布片5mg的下一劑轉用托法替布緩釋片11mg每天一次治療。
【固杰注意事項】
嚴重感染
在接受托法替布治療的類風濕關節炎患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒感染、BK?病毒感染以及李氏桿菌病。有些患者表現為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。
也可能發生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，球孢子菌病）。
避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布緩釋片用藥。在以下患者中開始托法替布緩釋片用藥之前應該考慮治療的風險和獲益：
·患有慢性或復發性感染
·曾有結核病接觸史
·具有嚴重或機會性感染史
·曾在結核病或分枝桿菌流行地區居住或旅游
·患有可能使其易于受感染的基礎病癥
使用托法替布緩釋片治療期間和之后應該密切監測所有患者是否出現發生感染的癥狀和體征。如果患者出現嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，應該中斷托法替布緩釋片給藥。使用托法替布緩釋片治療期間發生新發感染的患者應該進行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應該開始適當的抗菌治療，并且對患者進行密切監測。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發生感染。
感染風險可能隨著淋巴細胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風險時應考慮淋巴細胞計數。針對淋巴細胞減少癥，建議根據用法用量項下淋巴細胞計數標準停藥和進行監測。
結核病
開始托法替布緩釋片給藥之前以及給藥期間，應該根據適用的指南，對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
在具有潛伏性或活動性結核病既往病史的患者中開始進行托法替布緩釋片給藥之前，還應該考慮進行抗結核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結核病檢測結果呈陰性，但仍存在結核病感染的風險因素。建議咨詢結核病治療專科醫生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結核治療是否適當。
應該密切監測患者是否出現結核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結核感染檢測結果呈陰性的患者。
在托法替布緩釋片給藥之前，應該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結核病患者進行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。在接受托法替布治療的患者中已報告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明確托法替布緩釋片對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或丙型肝炎篩查結果呈陽性的患者。在開始托法替布緩釋片治療之前，應根據臨床指導原則進行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布緩釋片治療的患者中，帶狀皰疹風險會升高，且在接受托法替布治療的日本和韓國患者中風險似乎更高。
死亡?
在一項大型、隨機、上市后安全性研究（RA安全性研究1）中，觀察到接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療的50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受TNF阻滯劑治療的患者。在托法替布5mg每天兩次、托法替布10mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的全因死亡發生率分別為0.88、1.23和0.69（見臨床試驗）。在開始或繼續使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險。?
托法替布緩釋片22mg每天一次不應用于類風濕關節炎。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤，包括淋巴瘤和實體瘤（見不良反應）。?
在RA安全性研究1中，觀察到托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括NMSC）發生率高于TNF阻滯劑組。在托法替布5mg每天兩次、托法替布10mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的惡性腫瘤（不包括NMSC）發生率分別為1.13、1.13和0.77。吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者面臨更高風險（見臨床試驗）。?
在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次治療組患者中，觀察到淋巴瘤和肺癌（RA安全性研究1中所有惡性腫瘤事件的子集）發生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的淋巴瘤發生率分別為0.07（托法替布5mg每天兩次）、0.11（托法替布10mg每天兩次）和0.02（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者中，每100患者年的肺癌發生率分別為0.48（托法替布5mg每天兩次）、0.59（托法替布10mg每天兩次）和0.27（TNF阻滯劑）(見臨床試驗)。
?在開始或繼續使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險，特別是在已知具有惡性腫瘤（不包括已成功治愈的NMSC）、在治療期間發生惡性腫瘤以及吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者中。托法替布緩釋片22mg每天一次不應用于類風濕關節炎。
?在兩項AS的安慰劑對照臨床研究中，420例接受托法替布聯用或不聯用非生物制劑DMARD治療長達48周的患者中有0例患惡性腫瘤（不包括NMSC），187例接受安慰劑聯用或不聯用非生物制劑DMARD治療長達16周的患者中有0例患惡性腫瘤。
2期B階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導治療、高劑量皮質激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3％）EB病毒相關性移植后淋巴增生性疾病，而111例環孢霉素治療組患者中為0例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風險增高的患者進行定期的皮膚檢查。
重大心血管不良事件?
在RA安全性研究1中，50歲及以上的具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節炎患者在接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE），(定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的發生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的MACE發生率分別為0.91（托法替布5mg每天兩次）、1.11（托法替布10mg每天兩次）和0.79（TNF阻滯劑）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死發生率分別為0.36（托法替布5mg每天兩次）、0.39（托法替布10mg每天兩次）和0.20（TNF阻滯劑）(見臨床試驗)。吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者面臨更高風險。?
在開始或繼續使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險，特別是在吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者中，以及具有其他心血管風險因素患者中。應告知患者嚴重心血管事件的癥狀及其應對措施。如果患者發生心肌梗死或卒中，應停用托法替布。托法替布緩釋片22mg每天一次不應用于類風濕關節炎。
血栓形成
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態）治療的患者中，發生了血栓形成（包括肺栓塞（PE）、深靜脈血栓形成（DVT）和動脈血栓形成）。大多數這些事件癥狀嚴重，部分導致死亡（見注意事項）。
在RA安全性研究1中，50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節炎患者中接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。每100患者年的DVT發生率分別為0.22（托法替布5mg每天兩次）、0.28（托法替布10mg每天兩次）和0.16（TNF阻滯劑）。每100患者年的PE發生率分別為0.18（托法替布5mg每天兩次）、0.49（托法替布10mg每天兩次）和0.05（TNF阻滯劑）(見臨床試驗)。
托法替布緩釋片22mg每天一次不應用于類風濕關節炎。
立即評估有血栓形成癥狀的患者，并在出現血栓形成癥狀的患者中停用托法替布緩釋片。
應避免將托法替布緩釋片用于血栓形成風險可能增加的患者。
胃腸道穿孔
托法替布的臨床研究中已報道了胃腸道穿孔事件，但JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。在這些研究中，許多類風濕關節炎患者正在接受非甾體類抗炎藥物（NSAID）背景治療。
胃腸道穿孔風險可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史或正在接受NSAID的患者）應該慎用托法替布緩釋片。應該對新發腹部癥狀的患者及時進行評價，以便及早識別胃腸道穿孔（見不良反應）。
超敏反應
在接受托法替布緩釋片治療的患者中已觀察到可能反映藥物性超敏反應的血管性水腫和蕁麻疹等反應。部分為嚴重事件。如果發生嚴重超敏反應，應立即停用托法替布，同時評估可能的誘因或引起反應的原因（見不良反應）
實驗室檢查異常
淋巴細胞異常
在12個月的治療期間，在藥物暴露一個月時，出現托法替布治療相關性初始淋巴細胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對淋巴細胞計數大約比基線低10％。淋巴細胞計數低于500細胞/mm3時引起嚴重感染的發生率增加。
避免在淋巴細胞計數低（即低于500細胞/mm3）的患者中開始托法替布緩釋片治療。在發生確定性淋巴細胞絕對計數低于500細胞/mm3的患者中，不建議使用托法替布緩釋片治療。
在基線時以及之后每3個月對淋巴細胞計數監測一次。基于淋巴細胞計數建議的劑量調整參見用法用量。?
中性粒細胞減少癥
與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細胞減少癥（低于2000細胞/mm3）的發生率增加有關。
避免在中性粒細胞計數低（即ANC低于1000細胞/mm3）的患者中開始托法替布緩釋片治療。對于出現ANC持續處于500-1000細胞/mm3的患者，中斷托法替布緩釋片給藥直至ANC大于或等于1000細胞/mm3。在出現ANC小于500細胞/mm3的患者中，不推薦使用托法替布緩釋片治療。
在基線時以及治療4-8周后監測中性粒細胞計數，此后每3個月監測一次。基于ANC結果建議的劑量調整參見用法用量。
貧血
避免在血紅蛋白水平低（即低于9g/dL）的患者中開始托法替布緩釋片治療。在治療時出現血紅蛋白水平低于8g/dL或血紅蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，應該中斷托法替布緩釋片治療。
在基線時以及治療4-8周后監測血紅蛋白，此后每3個月監測一次。基于血紅蛋白結果建議的劑量調整參見用法用量。
肝酶升高
與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發生率上升有關。這些異常大多數出現于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）為背景治療的研究項目中。
建議對肝功能檢查項目進行常規監測，迅速調查肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現藥物性肝損傷，則應中斷托法替布緩釋片給藥直至排除此診斷結果。
血脂升高
托法替布治療與血脂參數的升高呈劑量依賴性，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在6周內觀察到最大影響。LDL/HDL膽固醇比值無臨床相關變化。這些血脂參數升高對心血管疾病發病率和死亡率的影響尚未確定。
應該在開始托法替布緩釋片治療約4-8周后進行血脂參數的評估。
根據臨床指導原則對患者進行高脂血癥管理。
疫苗接種
避免活疫苗接種與托法替布緩釋片給藥同時進行。活疫苗接種和托法替布治療開始之間的間隔應符合目前關于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。
一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過水痘病毒，因為該患者在基線檢查時沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體。患者在停用托法替布并使用標準劑量的抗病毒藥物治療后恢復。
在開始托法替布緩釋片治療之前，要依照現行的免疫指導原則進行免疫接種。
使用諸如托法替布緩釋片的不變形緩釋制劑的胃腸道梗阻風險
與任何其他不變形物質一樣，已患有嚴重胃腸狹窄的患者（病理性或醫源性）應慎用托法替布緩釋片。在使用其他不變形緩釋劑型藥物的已知胃腸狹窄患者中，罕見梗阻癥狀的報告。
糖尿病患者用藥
由于糖尿病患者人群中的感染發生率通常較高，因此治療糖尿病患者時應謹慎。
腎功能損傷
中度和重度損傷
與接受托法替布治療的腎功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度和重度腎功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高。因此在中度或重度腎功能損傷患者（包括但不限于正在接受血液透析的重度腎功能不全患者）中，建議調整托法替布緩釋片劑量（見用法用量）。
輕度損傷
輕度腎功能損傷患者不需要調整劑量。
肝功能損傷
重度損傷
尚未在重度肝功能損傷患者中研究托法替布緩釋片；因此，不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布緩釋片。
中度損傷
與接受托法替布治療的肝功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度肝功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高（見藥代動力學）。升高的血藥濃度可能會增加某些不良反應的風險。因此，在中度肝功能損傷患者中，建議調整托法替布緩釋片劑量（見用法用量）。
輕度損傷
輕度肝功能損傷患者不需要調整托法替布緩釋片的劑量。
乙型或丙型肝炎血清學
尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學檢查結果呈陽性的患者中研究托法替布緩釋片的安全性和有效性。
【固杰禁忌】
無。
【固杰性狀】
固杰為粉色橢圓形薄膜衣片，一側打孔。除去包衣后顯白色或類白色。

【固杰有效期】
24個月
【固杰批準文號】
國藥準字H20223760
【固杰生產企業】
石藥集團歐意藥業有限公司