【賽可瑞適應(yīng)癥】
克唑替尼膠囊可用于經(jīng)CFDA批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

【賽可瑞用法用量】
患者選擇
賽可瑞必須在有使用經(jīng)驗的醫(yī)療機構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。服用賽可瑞前，必須獲得經(jīng)充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結(jié)果。
推薦劑量
克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日兩次，直至疾病進展或患者無法耐受。對于無需透析的嚴重腎損害（肌酐清除率<30ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日一次。膠囊應(yīng)整粒吞服。克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短于6小時。如果在服藥后嘔吐，則在正常時間服用下一劑藥物。
劑量調(diào)整
如果患者出現(xiàn)美國國立癌癥研究所（NCI）不良事件通用術(shù)語標準（CTCAE，第4.0版）規(guī)定的嚴重程度為3級或4級的不良事件，需一次或多次減少劑量，按以下方法減少劑量：
·第一次減少劑量：口服，200mg，每日兩次
·第二次減少劑量：口服，250mg，每日一次
·如果每日一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服
劑量減少指南參見表1和表2。

表1.克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——血液學(xué)毒性*

*淋巴細胞減少除外(除非伴隨臨床事件，例如，機會性感染)。
表2.克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——非血液學(xué)毒性


應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床癥狀時監(jiān)測包括白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)，如果出現(xiàn)3或4級異常或發(fā)熱或感染時，應(yīng)增加監(jiān)測頻度。

肝損害患者

目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應(yīng)謹慎。（見[藥代
動力學(xué)]）

腎損害患者

根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，對輕度（肌酐清除率[CLcr]為60至89ml/分鐘）和中度（[CLcr]為30至59ml/分鐘）腎損害的患者不需要進行起始劑量調(diào)整。在無需透析的嚴重腎損傷（[CLcr]小于30ml/分鐘）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為250mg，口服，每日一次。（見[藥代動力學(xué)]項下“特殊人群”）

【賽可瑞注意事項】
ALK陽性情況的評估

對患者是否為ALK陽性進行評估時，必須選擇經(jīng)充分驗證且可靠的方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果。

肝毒性

在三項主要臨床試驗中，接受克唑替尼膠囊治療的1225例患者中有2例（0.2％）發(fā)生了藥物引起的致命性肝毒性反應(yīng)。7例患者（0.6％）出現(xiàn)了ALT升高大于正常值上限3倍同時總膽紅素升高大于正常值上限2倍而堿性磷酸酶正常。此外，109例患者（9.2％）的ALT升高大于正常值上限五倍。8例患者（0.7％）因轉(zhuǎn)氨酶升高而需要永久停藥。這些實驗室結(jié)果通常沒有癥狀，且一般在中斷給藥后可以恢復(fù)。轉(zhuǎn)氨酶升高通常發(fā)生在治療的前2個月內(nèi)。

肝功能檢查包括ALT、AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個月應(yīng)每周檢測一次，之后每月檢測一次，并且根據(jù)臨床狀況對轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者更頻繁地進行重復(fù)檢測轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據(jù)表2的說明進行臨時暫停給藥、減量或永久停藥。（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）

此外，歐盟說明書**還報告了下列注意事項：
隨機研究A8081007中，克唑替尼治療組中有17％的患者觀察到3級或4級ALT升高，而化療組中這一比例為4％。研究A8081001中有7％的患者觀察到3級或4級ALT升高，而研究A8081005中有8％的患者觀察到該情況。中斷給藥后，通常3級和4級升高均可恢復(fù)。隨機研究A8081007中的2例患者(1％)、研究A8081001的1例患者(<1％)以及研究A8081005的5例患者(<1％)需永久性停止治療。

間質(zhì)性肺病（非感染性肺炎）

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)嚴重的、危及生命或致命性間質(zhì)性肺病（ILD）/非感染性肺炎。在臨床試驗A8081007,A8081001和A8081005中（n=1225），31例（2.5％）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了不同級別的ILD，11例（0.9％）患者出現(xiàn)了3級或4級ILD、6例（0.5％）患者出現(xiàn)了致命事件。這些事件通常發(fā)生在開始治療后的最初2個月內(nèi)。

歐盟說明書**還指出：鑒別診斷間質(zhì)性肺病樣疾病時（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性
肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張）應(yīng)考慮藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病/肺炎。

應(yīng)密切監(jiān)測患者ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀指標。并排除其他潛在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現(xiàn)治療相關(guān)的ILD/非感染性肺炎，應(yīng)永久停止克唑替尼的治療（參見[用法用量]及[不良反應(yīng)]）

QT間期延長

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)QTc間期延長（見[用法用量]和[藥代動力學(xué)]），可導(dǎo)致室性心動過速（如：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速）或猝死的風(fēng)險增加。在臨床試驗中（n=1225），34例（2.7％）患者出現(xiàn)QTc間期延長（所有級別），17例（1.4％）患者在至少2個單獨的ECG出現(xiàn)QTc大于500ms。

先天性長QT綜合征患者應(yīng)避免服用克唑替尼膠囊。對于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質(zhì)異常患者，以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致QT間期延長藥物的患者，使用賽可瑞治療時應(yīng)定期監(jiān)測其心電圖、電解質(zhì)和腎功能。服用賽可瑞時，應(yīng)盡可能在第一次給藥前密切監(jiān)測ECG和電解質(zhì)（如：血鈣、鎂、鉀），并建議定期監(jiān)測ECG和電解質(zhì)，尤其是在開始治療時出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時。

QTc大于500ms或與基線相比的變化大于或等于60ms并伴有尖端扭轉(zhuǎn)型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常癥狀/體征的患者應(yīng)永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內(nèi)科醫(yī)生的建議。在至少2個單獨的ECG上QTc大于500ms的患者應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊，直到恢復(fù)至QTc小于或等于480ms，然后繼續(xù)按表2中描述的減少劑量（參見[用法用量]和[藥代動力學(xué)]）。

心動過緩

歐盟說明書**中，臨床研究報告了5％至10％接受克唑替尼治療的患者在治療期間出現(xiàn)全因果關(guān)系心動過緩。

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會出現(xiàn)有癥狀的心動過緩（如：暈厥、眩暈、低血壓）。在不同的臨床試驗里接受克唑替尼治療的1174例患者中，出現(xiàn)心動過緩且心率<50次/分的比例為11％。在研究A8081007中，2.9％接受XALKORI膠囊治療的患者出現(xiàn)了3級暈厥，接受化療的患者未出現(xiàn)此類事件。歐盟說明書也報告了，直到開始治療后數(shù)周，克唑替尼才對心率下降產(chǎn)生全面影響。

盡可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動過緩的藥物（如β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛）同時使用。應(yīng)定期監(jiān)測心率和血壓。如果出現(xiàn)不會
危及生命的癥狀性心動過緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無癥狀性心動過緩或心率為60bpm或以上，重新評估合并用藥，并調(diào)整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動過緩，應(yīng)永久停用本藥；如果與已知可引起心動過緩或低血壓的合并用藥有關(guān)，應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無癥狀性心動過緩或心率為60bpm或以上，如果可以停用或調(diào)整合并用藥的劑量，則可在頻繁監(jiān)測下繼續(xù)使用克唑替尼膠囊250mg，每日一次（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。

胚胎毒性

根據(jù)克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用后可能會給胎兒帶來傷害。在大鼠非臨床研究中，在暴露量約等于人體臨床推薦劑量（250mg，每日兩次）時克唑替尼膠囊具有胚胎毒性和胎兒毒性。目前
尚未針對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行充分且良好對照的研究。若在妊娠期間服用克唑替尼膠囊，或患者在服藥期間懷孕，則應(yīng)告知其該藥對胎兒的潛在危害（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

ALK檢測

2013年6月發(fā)布的《中國間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》（2013版）、《中國表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》
（2013版）推薦，目前針對ALK融合基因檢測常用的方法主要有3種：熒光原位雜交（FISH）、基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴增基礎(chǔ)上的技術(shù)和針對融合蛋白表達的免疫組織化學(xué)法（IHC）。應(yīng)根據(jù)目
前ALK融合基因檢測各種方法的優(yōu)缺點、臨床樣本的特點和實驗室的條件，按合理的檢測流程，選擇合適的檢測方法。

在選擇使用克唑替尼治療的患者時，必須由受過培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員采用經(jīng)充分驗證過的檢測方法診斷為ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）。在臨床研究A8081005、A8081007及A8081014中使用的是
雅培貿(mào)易（上海）有限公司的ALK基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)(VysisALKBreakApartFISHProbeKit)。在中國，羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司的Ventanaanti-ALK抗體診斷試劑盒（免疫組織化學(xué)法）、雅培貿(mào)易（上海）有限公司的ALK基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)及廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司的EML4-ALK融合基因檢測試劑盒（熒光PCR法）均已經(jīng)獲得CFDA批準用于ALK融合基因的檢測。

此外，歐盟說明書**中還報告了以下注意事項：
中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥

3級或4級中性粒細胞減少癥是克唑替尼臨床研究（研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005）報告的很常見的不良事件（6％-13％）。3級或4級白細胞減少癥是常見的不良事件（2％）（見[不良反應(yīng)]）。克唑替尼的臨床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的患者少于1％。應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時監(jiān)測包括白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)，如果出現(xiàn)3級或4級異常或出現(xiàn)發(fā)熱或感染，應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查（見[用法用量]）。

胃腸道穿孔

在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在賽可瑞上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告（見[不良反應(yīng)]）。

有胃腸道穿孔風(fēng)險（憩室炎史、腫瘤轉(zhuǎn)移至胃腸道、合并使用有確定的胃腸道穿孔風(fēng)險的藥物）的患者應(yīng)慎用克唑替尼。

出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應(yīng)停用克唑替尼。應(yīng)告知患者胃腸道穿孔的最初體征，并建議患者在出現(xiàn)胃腸道穿孔時迅速就醫(yī)。

視覺影響

參與研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005的患者出現(xiàn)視覺異常。如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，應(yīng)考慮進行眼科檢查（如：視敏度、眼底檢查和裂隙燈檢查）（見[不良反應(yīng)]）。

非腺癌成分的NSCLC

有關(guān)具有非腺癌成分的ALK陽性NSCLC患者的資料有限。

**需要特別說明的是，由于不同審評機構(gòu)（FDA以及EMA）所選擇統(tǒng)計數(shù)據(jù)的計算方式不同，因此美國說明書與歐盟說明書中的數(shù)據(jù)也顯示有些許差異。

【賽可瑞禁忌】
禁用于對克唑替尼或賽可瑞中任一成分（見[成分]-輔料名稱）過敏的患者。禁用于嚴重肝損害患者（見[注意事項]）。

【賽可瑞性狀】
賽可瑞為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末。

【賽可瑞有效期】
36個月

【賽可瑞批準文號】
(1)200mg:H20140696;H20140697;H20140698
(2)250mg:H20140699;H20140700;H20140701

【賽可瑞生產(chǎn)企業(yè)】
公司名稱：PfizerLtd.
地址：RamsgateRoad,Sandwich,KentCT139NJ,UnitedKingdom
生產(chǎn)廠商：PfizerManufacturingDeutschlandGmbH,BetriebsstatteFreiburg
廠商地址：Mooswaldallee1,79090Freiburg,Baden-Wurttemberg,Germany