【可瑞達(dá)適應(yīng)癥】
博利珠單抗適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。
該適應(yīng)癥在中國是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)中國患者的長期臨床獲益。

【可瑞達(dá)用法用量】
可瑞達(dá)須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。
推薦劑量：帕博利珠單抗的推薦給藥方案為2mg/kg劑量靜脈輸注30分鐘以上，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。已觀察到接受帕博利珠單抗治療腫瘤的非典型反應(yīng)（例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮�。�。
如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用可瑞達(dá)治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)永久停藥或暫停給藥的指南，請見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見[注意事項(xiàng)]。
既往出現(xiàn)過免相關(guān)性心肌炎的患者重新開始帕博利珠單抗的安全性尚不明確。
除非表1中另有規(guī)定，否則對于4級或3級復(fù)發(fā)性不良反應(yīng)，帕博利珠單抗應(yīng)永久停藥。
特殊人群
帕博利珠單抗在兒童人群（＜18歲）中的安全性和有效性尚不明確。無相關(guān)數(shù)據(jù)。
老年人群
老年（≥65歲）與年輕患者（＜65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎功能不全
輕度或中度督功能不全患者無需判量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在重度腎功能不全患者中進(jìn)行研究（參見[注意事項(xiàng)]和[藥代動力學(xué)]）。
肝功能不全
輕度肝功能受損患者無需劑量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中進(jìn)行研究（參見[注意事項(xiàng)]和[藥代動力學(xué)]）。
眼黑色素瘤
帕博利珠單抗在眼黑色素瘤患者上的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限（參見[臨床試驗(yàn)]）。
給藥方法
帕博利珠單抗必須通過靜脈輸注30分鐘以上。帕博利珠單抗不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下
溶液制備和輸液
◆請勿搖晃藥瓶。
使用前將藥瓶恢復(fù)至室溫（25℃或以下）。
令稀釋前，藥瓶可從冰箱取出（溫度在25℃或以下）最長放置24小時。
給藥前應(yīng)目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。濃縮液是一種無色至輕微乳白色、無色至微黃色溶液。如果觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。
令抽取所需體積最多4mL（100mg）濃縮液，轉(zhuǎn)移到含有9mg/mL（0．9％）気化鈉或50mg／mL（5％）葡萄糖的靜脈輸液袋中，制備最終濃度范圍為1至10mg/mL的稀釋液。每個小瓶過量灌裝0.25ml（每個小瓶的總內(nèi)容物為4.25ml），以確保能回收4m濃縮液。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。
從微生物學(xué)的角度，可瑞達(dá)一經(jīng)稀釋必須立即使用。不得冷凍。稀釋溶液如不能立即使用，在2－8℃條件下，理化穩(wěn)定性為24小時。該24小時包括室溫下（25℃或以下）最長保存6小時。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液裝必須在使用前恢復(fù)至室溫。使用內(nèi)置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的0.2－5um過濾器的輸液管線進(jìn)行靜脈輸注，輸液時間應(yīng)大于30分鐘。
請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。
令帕博利珠單抗僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。
應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾�求對任何未使用的醫(yī)藥產(chǎn)品或廢物進(jìn)行處置。

【可瑞達(dá)注意事項(xiàng)】
兔疫相關(guān)不良反應(yīng)
接受帕博利珠單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。帕博利珠單抗治療期間發(fā)生的大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷帕博利珠單抗、皮質(zhì)類固醇治療和成支持治療來處理。帕博利珠單抗末次給藥后也會發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可同時發(fā)生在多個器官系統(tǒng)。
對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫時停用帕博利珠單抗，并應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療。當(dāng)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)改善至≤1級時，需至少ー個月的時間逐步減少皮質(zhì)類固醇的用量直至停藥�；�于有限的臨床研究數(shù)據(jù)，發(fā)生皮質(zhì)類固薛無法控制的免疫相關(guān)不良反應(yīng)時可以考慮使用其他全身性免疫抑
制劑。
如果不良反應(yīng)保持在≤1級，且皮質(zhì)類固醇劑量已降至每天≤10mg尼松或等效劑量，則可在最后一次帕博利珠單抗給藥后2周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。
除了可用激素替代療法控制的內(nèi)分泌疾病外（參見[用法用量]項(xiàng)下劑量調(diào)整部分和[不良反應(yīng)]），對于任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及任何4級免疸相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用帕博利珠單抗。
免疫相關(guān)性肺炎
接受帕博利珠單抗治療的患者中有肺炎報告，包括致死病例（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)對患者肺炎的相關(guān)體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測。疑似肺炎的病例應(yīng)用影像學(xué)檢查進(jìn)行確認(rèn)并排除其他可能病因。
對于≥2級肺炎患者應(yīng)給予皮質(zhì)類固醇治療（初始劑量為1－2mg／kg天潑尼松或等效劑量，之后逐新減少劑量）。出現(xiàn)2級
肺炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，出現(xiàn)3級、4級或復(fù)發(fā)性2級肺炎的患者應(yīng)永久停用帕博利珠單抗（參見[用法用量]）。
免疫相關(guān)性結(jié)腸炎
在接受帕博利珠單抗治療的患者中有結(jié)腸炎報告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)對患者結(jié)腸炎的相關(guān)體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測，并排除其他可能病因。對于≥2級結(jié)腸炎給予皮質(zhì)類固醇（初始劑量為1－2mg/kg／天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量），發(fā)生2級或3級結(jié)腸炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，發(fā)生4級結(jié)腸炎的患者永久停用帕博利珠單抗（參見[用法用量]）。
應(yīng)考慮胃腸穿孔的潛在風(fēng)險。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受帕博利珠單抗治療的患者中有肝炎報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對患者肝功能的變化[治療開始時、治療期間(定期)以及基于臨床評估具有指征時]和肝炎癥狀進(jìn)行監(jiān)測，并排除其它病因。給予皮質(zhì)類固醇治療[初始劑量為0.5-1mg/kg/天(針對2級肝炎)和1-2mg/kg/天(針對≥3級肝炎)潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量，并根據(jù)肝酶升高的嚴(yán)重程度決定是暫時停藥還是永久停藥(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受帕博利珠單抗治療的患者中有腎炎報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對患者腎功能的變化進(jìn)行監(jiān)測，并排除腎功能損傷的其他病因。對于≥2級腎炎給予皮質(zhì)類固醇(初始劑量為1-2mg/kg/天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量)。根據(jù)肌酐升高的嚴(yán)重程度，2級腎炎患者應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，3級或4級腎炎患者應(yīng)永久停用帕博利珠單抗(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
帕博利珠單抗治療可發(fā)生重度內(nèi)分泌疾病，包括垂體炎、1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)。
發(fā)生免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病時，可能需要長期使用激素替代治療。
接受帕博利珠單抗治療的患者報告了垂體炎(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對垂體炎患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法治療繼發(fā)性腎.上腺功能不全。癥狀性垂體炎應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，直到經(jīng)激素替代治療后病情得到控制。如果需要，可考慮在逐漸降低皮質(zhì)類固醇劑量后繼續(xù)使用帕博利珠單抗(參見(用法用量])。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測垂體功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲�治療�?br/>接受帕博利珠單抗治療的患者報告了1型糖尿病，包括糖尿病酮癥酸中毒(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對患者的高血糖或其他糖尿病體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測。1型糖尿病患者應(yīng)給予胰島素治療，3級高血糖患者應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，直到病情得到控制為止(參見[用法用量])。
接受帕博利珠單抗治療的患者報告了甲狀腺功能紊亂，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退和甲狀腺炎，可在治療過程中任何時間發(fā)生。因此，應(yīng)對患者甲狀腺功能的變化[治療開始時、治療期間(定期)以及基于臨床評估具有指征時]及甲狀腺疾病的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測。甲狀腺功能減退可以使用激素替代治療，無需中斷帕博利珠單抗治療或使用皮質(zhì)類固醇�？梢詫ΠY處理甲狀腺功能亢進(jìn)。發(fā)生≥3級甲狀腺功能亢進(jìn)時應(yīng)停用帕博利珠單抗，直至恢復(fù)至≤1級甲狀腺功能亢進(jìn)。對于3級或4級甲狀腺功能亢進(jìn)改善至2級或更低的患者，如果需要，可考慮在皮質(zhì)類固醇劑量降低后繼續(xù)使用帕博利珠單抗(參見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能和激素水平，以保證適當(dāng)激素替代治療。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受帕博利珠單抗治療的患者中有免疫相關(guān)重度皮膚不良反應(yīng)報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者的疑似重度皮膚不良反應(yīng)，并應(yīng)排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，暫停或永久停用帕博利珠單抗，并應(yīng)給予皮質(zhì)類固醇(參見[用法用量])。
接受帕博利珠單抗治療的患者中報告了SJS或TEN,有致死病例(參見[不良反應(yīng)])，對于SJS或TEN體征或癥狀,應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，并將患者轉(zhuǎn)診給�？茩C(jī)構(gòu)進(jìn)行評估和治療。如果患者確診SJS或TEN,應(yīng)永久停用帕博利珠單抗(參見(用法用量])。
對于既往使用其他免疫刺激性抗癌藥治療時發(fā)生過嚴(yán)重或危及生命的皮膚不良反應(yīng)的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮使用帕博利珠單抗。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
在臨床試驗(yàn)或.上市后使用中報告了以下其他有臨床意義的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例:葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利(Guillain-Barre)綜合征、肌無力綜合征、溶血、貧血、結(jié)節(jié)病和腦炎(參見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。
應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，暫停使用帕博利珠單抗，并給予皮質(zhì)類固醇治療。
如果不良反應(yīng)保持在≤1級，并且皮質(zhì)類固醇劑量已降至每天≤10mg潑尼松或相當(dāng)劑量，則可以在最后一劑帕博利珠單抗給藥后12周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。
對于任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及任何4級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，必須永久停用帕博利珠單抗治療(參見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。
在上市后接受PD-1抑制劑治療的患者中有實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)報告。帕博利珠單抗治療可能會增加實(shí)體器官移植排斥的風(fēng)險。在這些患者中應(yīng)權(quán)衡帕博利珠單抗治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險。
異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)的并發(fā)癥
異基因HSCT后使用帕博利珠單抗治療
在既往接受過異基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠單抗治療后有發(fā)生急性移植物抗宿主病(GVHD),包括致命性GVHD的報道。移植手術(shù)后出現(xiàn)GVHD的患者，在使用帕博利珠單抗治療后可能會增加GVHD風(fēng)險。對于進(jìn)行過異基因HSCT的患者，應(yīng)考慮帕博利珠單抗治療的獲益與可能的GVHD風(fēng)險。
臨床試驗(yàn)排除的患者
患有以下病癥的患者被排除在臨床試驗(yàn)之外:活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;ECOGPS≥2;HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染;活動性全身性自身免疫疾病;間質(zhì)性肺病;既往需要全身皮質(zhì)類固醇治療的肺炎;對另一種單克隆抗體有嚴(yán)重過敏史;正在接受免疫抑制治療以及具有使用pilimumab治療的重度免疫相關(guān)不良反應(yīng)(定義為任何4級毒性或需要12周以上皮質(zhì)類固醇治療(>10mg/天潑尼松或等效藥物)的3級毒性)史。臨床試驗(yàn)中有需要系統(tǒng)治療的活動性感染患者被排除�；�線時腎臟(肌酐>1.5xULN)或肝臟(膽紅素>1.5xULN,ALT、AST>2.5xULN,無肝轉(zhuǎn)移)臨床顯著異常的患者也被排除出臨床試驗(yàn)，因此，在重度腎功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在接受帕博利珠單抗治療的患者中有重度的輸液相關(guān)反應(yīng)報告，包括超敏和過敏反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])。對于重度的輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停用帕博利珠單抗(參見[用法用量])。出現(xiàn)輕度或中度輸液反應(yīng)的患者在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受帕博利珠單抗治療;可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥預(yù)防。
多發(fā)性骨髓瘤
對于多發(fā)性骨髓瘤患者，在沙利度胺類似物和地塞米松的基礎(chǔ)，上加用帕博利珠單抗治療后，死亡率增加。
在多發(fā)性骨髓瘤患者的兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，在沙利度胺類似物加地塞米松的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗后(PD-1或PD-L1阻斷抗體沒有獲批該適應(yīng)癥)，導(dǎo)致死亡率增加。除對照臨床試驗(yàn)外，不推薦采用PD--1或PD-L1阻斷抗體聯(lián)合沙利度胺類似物和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者。
胚胎毒性
基于其作用機(jī)理，在妊娠期間使用可瑞達(dá)可能會對胎兒造成傷害。動物模型通過誘導(dǎo)母體對胎兒組織的免疫耐受將PD-1/PD-L1信號傳導(dǎo)途徑與維持妊娠聯(lián)系起來。如果在妊娠期間應(yīng)用了這一藥物，應(yīng)向患者告知對胎兒的潛在危害。建議育齡女性在帕博利珠單抗治療期間采用高效避孕方法，并在最后一-次帕博利珠單抗用藥后4個月內(nèi)持續(xù)避孕。
配伍禁忌
在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，可瑞達(dá)不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合�？扇疬_(dá)不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響
帕博利珠單抗可能對駕駛和操作機(jī)器的能力有輕微影響。有帕博利珠單抗給藥后出現(xiàn)疲勞的報告(參見[不良反應(yīng)])。

【可瑞達(dá)禁忌】
對本說明書[成份]項(xiàng)下的活性成份和輔料過敏者禁用。

【可瑞達(dá)性狀】
應(yīng)為液體，基本不含可見顆粒。

【可瑞達(dá)有效期】
24個月

【可瑞達(dá)批準(zhǔn)文號】
進(jìn)口藥品注冊證號：S20180019

【可瑞達(dá)生產(chǎn)企業(yè)】
公司名稱：MerckSharp&DohmeCorp.,asubsidiaryofMerck&Co.,Inc.
地址:1MerckDriveP.O.Box100.WhitehouseStation,NJ08889UnitedStatesofAmerica
生產(chǎn)廠名稱：MSDIreland(Carlow)
地址：DublinRoad，CountyCarlow，Carlow，Ireland
包裝廠名稱：Merck，Sharp＆Dohme，Comp．
地址：4633MerckRoad，Wilson，NC27893，USA
國內(nèi)聯(lián)系方式：
電話：021－221188
傳真：021－22118899