雙膦酸鹽類在抗骨溶解方面應用的新進展。比較第一、二、三代雙膦酸鹽以及與其它治療藥物間的特點，為臨床合理、安全和有效選用藥物提供參考。方法：檢索國外文獻報道，分析，歸納并加以綜述。結果：在Paget''''s骨病、骨質疏松癥和腫瘤相關性骨病變治療方面，第一代的依替膦酸鹽因療效差，毒副作用大，已逐漸減少使用。第二代中，帕米膦酸鹽綜合評價較氯膦酸鹽好。第三代普遍在安全、療效方面更佳。與降鈣素為代表的其它降鈣藥物相比，雙膦酸鹽類更具優勢。結論：雙膦酸鹽發展迅速，在抗骨溶解疾病治療方面前景看好，其地位日顯重要。

 

　　雙膦酸鹽是人工合成的一類焦磷酸類似物，是抗過度骨溶解的新型藥物。它對骨的羥基磷灰石結晶表現出特異的親和力，與焦磷酸一樣，能夠緊密地吸附在羥磷灰石的表面，但并不象焦磷酸鹽那樣在體內易被骨的焦磷酸酶所降解，這是雙膦酸鹽的臨床應用基礎。一般來講，其可能的機制有：直接抑制破骨細胞功能；摻入骨基質，直接干擾骨吸收過程；抑制成骨細胞的細胞因子分泌功能。現在人工合成的雙膦酸鹽已有300余種，其中有9種已進入或正在進入臨床，用于治療骨溶解性病變。第一代雙膦酸鹽依替膦酸鹽（etidronate，ETD）用于治療Paget''''s骨病已有20多年，第二代的氯膦酸鹽（clodronate，CLD）用于治療腫瘤轉移性骨破壞在國內上市了6年，而同屬第二代的帕米膦酸鹽（pamidronate，PAD）則剛上市2年，其作用強度是氯膦酸鹽的10倍，另外一個替魯膦酸鹽（tiludronate TID）因毒副作用較大已較少使用。第三代的阿侖膦酸鹽（alendronate，ALD）最近由美國FDA批準用于治療骨質疏松癥。目前，唑來膦酸鹽（zoledronate，ZOD），商品名擇泰，作用強度更大，安全性更好，臨床試驗表明其對惡性腫瘤引起的高鈣血癥療效是帕米膦酸鹽的850倍。雙膦酸鹽類藥物因其良好的安全性和有效的抗骨溶解作用，在臨床已用于Paget''''s骨病、骨質疏松癥和腫瘤相關性骨病變的治療，其地位也日顯重要。

 

表1　雙膦酸鹽（小鼠）抗骨溶解能力比較

 

雙膦酸鹽 相對作用強度 雙膦酸鹽相對作用強度 

ETD 　　1 ALD 　  1000 

CLD 　  10 RID 　  5000 

TID 　   10 IBD    10000 

PAD     100 ZOD   20000

 

1　Paget''''s骨病

　　Paget''''s骨病（變形性骨炎）是一種具有明顯的局部骨吸收和再形成特征的中老年骨代謝性紊亂疾病。其病因尚未知，但其典型的臨床癥狀包括：四肢彎曲，聽力下降，顱骨和骶骨變化，神經性損傷和下肢疼痛。生化指標表現為血清堿性磷酸酶（SAP）升高、羥脯氨酸（OHP）尿排泄增多等。

　　ETD作為第一代雙膦酸鹽已用于治療Paget''''s骨病20年以上。通常按5～20mg.kg-1口服給藥6個月，其安全性和療效比較好。60%以上的患者經這一方案治療后疼痛減輕，血中SAP水平下降，并呈劑量依賴關系。但高劑量連續治療可導致骨折和礦物化損害。大約40%的患者在一個療程后相當長的一段時期（通常6個月）得到緩和（與正常的SAP水平比），因此以后6個月無需繼續治療。與降鈣素相比，ETD在降低SAP和OHP等生化指標方面更顯著，且維持時間長。但患者在反復接受ETD治療后，療效下降。約15%的患者因產生耐受性而需要使用其它藥物或新的雙膦酸鹽治療。

　　第二、三代的雙膦酸鹽也已用于Paget''''s骨病的治療。這類藥大多需靜脈給藥。第二代的代表藥物PAD有較多的臨床報道。PAD按單劑量給藥，60mg靜滴12h以上，92%的患者在1個月內骨疼痛改善，超過75%的患者在6個月內無疼痛，78%左右的患者在6個月或1年后降至正常。.在另一項PAD與降鈣素對照研究中，按照60mg.d-1靜滴PAD 3h以上，連續3d給藥，60%的患者在治療后6個月SAP水平降至正常，OHP在1年后下降50%。Pepersack等對不同劑量靜脈給藥方案進行了比較，發現PAD按40mg.d-1，連續5d或20mg.d-1，連續10d靜脈給藥，獲得最佳效果。其主要不良反應包括低血鈣、肝轉氨酶升高和肌肉疼痛等。口服給藥雖可達到靜脈給藥的效果，但大多數患者出現明顯的胃腸道反應，不應推薦。TID也曾用于治療Paget''''s骨病，但約三分之一的患者出現腹痛、惡心等不良反應。第三代的ALD用于臨床后，在減少吸收和緩解臨床癥狀方面非常有效。在20例患者每天服用20mg或40mg，連續6個月的一項研究中，20mg劑量組雖耐受性較好，但不足以維持較好的效果，40mg劑量組效果較佳，盡管有3例因胃腸道反應而停藥，但這一方案已被美國FDA批準用于治療Paget''''s骨病。同屬第三代的RID和ZOD作用更強，20例患者按30mg.d-1連續服用RID 3個月，SAP和OHP水平分別下降79.5%，85.5%，第二療程后下降可達到86.3%，101.3%，既能明顯減少骨痛，又無不良反應。另有16例患者一次靜滴1h的ZOD，當劑量達到216mg時，OHP水平在第3，7，10，14天下降16%～19%，當劑量達到400mg時，OHP水平在第1，7，10天下降33%～48%，且無不良反應，SAP則在14d內無變化。

2　骨質疏松癥

　　盡管雌激素和降鈣素已被廣泛用于婦女絕經后的骨質疏松癥，但非激素治療的呼聲卻日益高漲。新一代的雙膦酸鹽已大多被批準使用。ETD早在60年代就用于絕經后的骨質疏松癥治療，并進一步用于惡性高血鈣癥。雖然未能在美國獲準使用，但在英國及多數歐洲國家獲準使用。不過在不少臨床研究中用其治療1～2年后，骨量增加到一穩定值，此后無進一步增加，且許多患者出現高磷酸鹽血和骨軟化等不良反應，使得許多研究者開始關注第二、三代的雙膦酸鹽。第二代中，CLD可能與惡性血液病發生相關而受限制。PAD則能選擇性抑制骨吸收而不影響骨的組織形態和機械力量，且無平臺期，但患者胃腸道耐受性差。第三代的ALD在安全、療效方面較佳，它是第一個專為治療骨質疏松癥設計的雙膦酸鹽。有研究顯示，它能在骨吸收部位被充分攝取，通過抑制起皺邊緣的形成而阻斷破骨細胞對骨的破壞。其抑制骨吸收較ETD強約1000倍，且毒副作用小，安全范圍大，患者耐受良好。美國和部分歐洲國家對絕經早期婦女用ALD按每天口服5，20或40mg給藥治療，治療連續6周后發現尿中Ⅰ型膠原交聯N端肽（一種評價骨吸收的指標）分別降低(29±6)%，(56±5)%或(64±3)%，骨轉換率的生化指標降低，腰椎骨礦質密度增加約1%，而對照組患者減少2%。ALD對骨中無機物代謝和骨指數的作用與相同病例中開始即用雌激素替代療法的作用程度相似，其阻止骨丟失，提高骨礦質密度的作用可持續30周左右，且脊椎骨密度保持穩定。在遍及美國11個醫療中心所作的骨折防治試驗中，6457例年齡在55～80歲之間，髖骨骨密度低于正常水平的婦女隨機分組服用ALD后隨訪調查，在4.25年中臨床發病率降低25%。另一項隨機雙盲安慰劑對照試驗中，186例年齡在48～76歲之間，骨密度低于成人平均水平的絕經婦女，分別按10mg.d-1和20mg.d-1服藥，持續2年后，骨礦質密度提高大于3%，而按100u.d-1給藥的降鈣素組無明顯變化。最新的一項研究建議，ALD與降鈣素合用效果更佳。在RID的一項研究中，按5mg.d-1服藥2年后，骨礦質密度提高大于5%，且更安全，易耐受。IBD達到同樣效果只需靜滴2mg.d-1，持續3個月。

　　迄今為止，對骨質疏松癥尚無根治辦法，在眾多的抗骨質疏松藥物中新一代的雙膦酸鹽前景看好，其抑制骨吸收和增加骨量療效顯著，且更易耐受，毒副作用小，可能是未來控制骨質疏松癥的有效藥物。

 

3　腫瘤相關性骨病變

3.1　腫瘤相關性高血鈣癥

　　大約5％～20%的晚期腫瘤患者發生高血鈣癥，尤其多見于晚期乳腺癌骨轉移、多發性骨髓瘤或肺癌骨轉移患者。對腫瘤相關性高血鈣癥的治療，應該首先治療腫瘤，但在臨床上往往難以實現，因此對癥治療，即降低血鈣和抑制骨溶解成為主要治療目的。

　　雙膦酸鹽能夠降低骨溶解過度所造成的高血鈣癥，但它對體液因子所造成的高血鈣癥無效，也不能減少腎對鈣的重吸收。靜脈滴注PAD一次60～90mg可以有效控制高血鈣癥。一次大劑量給予CLD似與5d給藥效果等同。而ETD最好是分3d給藥。IBD按2～6mg靜滴一次后，50%～77.4%的患者在2～5d內血鈣水平小于2.7mmol.L-1。ZOD則僅需0.04mg.kg-1一個單劑量，血鈣水平降至正常平均為2d，平均維持33d。均比90mg的PAD強，且強度呈劑量依賴，而不良反應少見。雙膦酸鹽與其它降血鈣藥物進行對照的研究顯示，每日靜滴15mgPAD使血鈣恢復正常，比單次使用普卡霉素(plicamycin)25mg.kg-1或皮下注射降鈣素1200u.d-1×8d加潑尼松龍40mg.d-1的療效更好，維持時間更長。單劑量靜滴PAD45～60mg，合用降鈣素900u×3d與單用PAD相比，使血鈣降至正常的患者數分別為100%和82%。最近的一項報告建議，同時合用激素和降鈣素可顯著延長患者生命。惡性腫瘤引起的高血鈣癥在治療后會再次復發，并漸漸惡化。因此重復治療和合并用藥已被廣泛應用。

3.2　骨轉移引起的骨溶解

　　乳腺癌、前列腺癌和肺癌的骨轉移約占腫瘤骨轉移病例的80%。腫瘤骨轉移主要見于脊柱、骨盆和股骨。腫瘤骨轉移晚期可出現骨痛、骨折和高血鈣癥，其中疼痛可發展到無法忍耐的地步。激素治療和放射治療常常作為緩解疼痛的手段。整形外科可以通過內固定來治療骨折，但腫瘤引起的骨溶解并未得到治療。

　　雙膦酸鹽具有抑制骨溶解的作用，因此可能成為治療骨轉移引起的骨溶解破壞的有效手段，其中長期應用CLD和PAD降低并發癥的臨床研究已積累了一些經驗。而ETD用來治療腫瘤骨轉移引起的骨溶解，目前尚無足夠的證據。連續3年口服CLD1600mg.d-1，與安慰劑對照，能明顯減少高血鈣癥（P＜0.01）和脊柱骨折（P＜0.025）的發生。另一項長期研究顯示，前列腺癌骨轉移患者在激素治療失敗后口服CLD3200mg.d-1，連續1個月，然后口服1600mg.d-1，5個月，與雌二醇氮芥治療比較，能改善疼痛和降低骨溶解，但統計學差別并不明顯。有趨勢顯示，CLD治療患者的脊柱骨折減少，但疼痛、止痛藥量和非脊柱骨折并沒有減少。而PAD能使59%的患者減少疼痛達12周之久。一項雙盲隨機對照研究顯示，在多發性骨髓瘤晚期患者，每4周靜滴60～90mg PAD，可以有效消除骨痛，減少止痛藥用量，高鈣血癥的發生和放療需求，明顯改善患者生活質量。治療9次后，可以明顯減少病理性骨折的發生，且結果顯示對患者的長期生存無明顯影響。另一項臨床報告中指出PAD對血鈣濃度正常的骨轉移患者也同樣能明顯減少骨相關病癥的發生，改善生活質量。第三代藥物中，目前報道尚少，但它們作用強大。據報道，單劑量靜滴3mgIBD可顯著抑制破骨細胞活性，降低血鈣。因此這些選擇性更高的雙膦酸鹽是今后的主角。

 

4　小　結

　　第一代的ETD由于療效較差，毒副作用大，已逐漸減少使用。對Paget''''s骨病的治療，目前以PAD和ALD為主，ALD因口服方便，作用強而較PAD更好些。在骨質疏松的治療方面，雙膦酸鹽的發展前景看好，目前以ALD為主。對于腫瘤相關性高血鈣癥和骨溶解的雙膦酸鹽治療，目前應用較多的是PAD，綜合評價較好。與以降鈣素為代表的其它降鈣藥物相比，雙膦酸鹽更具優勢。一些選擇性高，安全性更好的雙膦酸鹽也將陸續投放市場，前景廣闊。