雙膦酸鹽類（bisphosphates）藥物是近20年來發(fā)展起來的抗代謝性骨病的一類新藥，用于治療骨質(zhì)疏松癥，變形性骨炎，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥和骨痛癥等。特別是“以骨量減少和骨結(jié)構(gòu)破壞為特征而導(dǎo)致骨脆性和骨折率增加”的骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松是一種全身性骨骼疾病，骨破壞也是各種實(shí)體瘤(如乳腺癌)和造血系統(tǒng)惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，可引起高鈣血癥和骨痛等。因此，對骨代謝異常疾病的防治已引起醫(yī)藥界廣泛的關(guān)注。Compston^［1］和Eastell^［2］指出雌激素替代療法可作為骨質(zhì)疏松癥的首選藥，但有致子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌及血栓癥之慮。而雙膦酸鹽類藥物則是雌激素替代療法的替代藥。

 

1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性

 

30多年前Fleisch等發(fā)現(xiàn)存在于血漿和尿液中的焦磷酸鹽(pyrophosphate)有抑制異位鈣化的作用。但焦磷酸鹽口服無效，而注射給藥又迅速被酶水解失活^［3］，后來研究發(fā)現(xiàn)，以P-C-P基團(tuán)取代焦磷酸鹽結(jié)構(gòu)中的P-O-P基團(tuán)就能改變焦磷酸鹽的理化性質(zhì)，增加其對水解酶的穩(wěn)定性，改變其生物學(xué)性質(zhì)及毒理作用。隨后合成了一系列雙膦酸鹽類化合物。其中屬于第一代的依替膦酸鈉首先由美國的Proter & Gamble公司于1987年上市。以后又陸續(xù)開發(fā)了第二代的氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉及第三代的阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉(neridronate)、奧帕膦酸鈉(olpadronate)、利塞膦酸鈉以及伊本膦酸鈉等。

雙膦酸鹽的構(gòu)效關(guān)系至今尚未十分清楚。但已明確其基本結(jié)構(gòu)P-C-P是產(chǎn)生活性的必要條件。各藥的作用強(qiáng)度取決于C原子上取代側(cè)鏈的類型。如R₁和R₂由Cl原子取代而得的氯膦酸鈉，其抗骨吸收強(qiáng)度為依替膦酸鈉的10倍。如R₂為-OH基，R₁為含N原子的側(cè)鏈取代，其作用強(qiáng)度更大，帕米膦酸鈉和阿侖膦酸鈉分別比依替膦酸鈉強(qiáng)100倍和1 000倍；R₁側(cè)鏈的N原子上加入甲基和戊基得到的伊本膦酸鈉，其活性比依替膦酸鈉強(qiáng)1萬倍。R₁上的H原子被吡啶甲基取代也可使抗骨吸收作用提高，如利塞膦酸鈉的強(qiáng)度為依替膦酸鈉的5 000倍。

 

 

雙膦酸鹽是抗骨吸收的一類新藥。它與焦磷酸一樣，能緊密地吸附在羥磷灰石的表面，但不象焦磷酸易被焦磷酸酯酶降解^［4］。雙膦酸鹽與骨的羥磷灰石結(jié)合后，羥磷灰石被溶解成“無定型”磷酸鈣和“無定型”磷酸鈣轉(zhuǎn)變成羥磷灰石的雙向過程均被抑制。其抗骨吸收的機(jī)制可能與以下三點(diǎn)有關(guān)^［4］：① 直接改變破骨細(xì)胞的形態(tài)學(xué)，從而抑制其功能；② 與骨基質(zhì)理化結(jié)合，直接干擾骨吸收；③ 直接抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)證明，雙膦酸鹽能吸附在礦物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)上，從而干擾破骨細(xì)胞附著，導(dǎo)致破骨細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，特別是阿侖膦酸鈉能選擇性地結(jié)合于破骨細(xì)胞骨內(nèi)膜附著面下的活性位點(diǎn)上，使破骨細(xì)胞不能發(fā)揮作用。這也解釋了雙膦酸鹽在骨內(nèi)半衰期長的原因。但當(dāng)其一旦結(jié)合進(jìn)骨基質(zhì)后，在骨吸收活動期也能被破骨細(xì)胞攝取，進(jìn)入細(xì)胞的雙膦酸鹽引起一系列生化反應(yīng)如減少乳酸的產(chǎn)生，抑制溶酶體酶、焦磷酸酶的活性以及前列腺素和蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致破骨細(xì)胞“麻痹”。最近又有人提出，雙膦酸鹽是通過影響成骨細(xì)胞對骨溶解的過程發(fā)揮作用的。初步研究表明，雙膦酸鹽可通過抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子而阻止破骨細(xì)胞修復(fù)。臨床研究表明，帕米膦酸鈉、氯膦酸鈉和利塞膦酸鈉還能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡^［5］。
　　雙膦酸鹽能防止實(shí)驗(yàn)性的動脈、腎和皮膚鈣化，局部應(yīng)用可減少牙垢形成。全身應(yīng)用依替膦酸鹽不僅能抑制異位鈣化，還能抑制異位骨化。如劑量充分，某些雙膦酸鹽如依替膦酸鹽也能損傷正常鈣化組織（如骨）的礦化。雙膦酸鹽在體外抑制磷酸鈣形成的能力與其在體內(nèi)抑制異位鈣化的作用密切相關(guān)。它們在體內(nèi)外都能強(qiáng)力地抑制骨吸收。阿侖膦酸鹽也能防止負(fù)重情況下和非負(fù)重情況下的骨丟失^［6］。有人研究了雙膦酸鹽抑制乳腺癌細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞吸附到非礦化的骨外細(xì)胞基質(zhì)的作用。結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞用雙膦酸鹽預(yù)處理可抑制腫瘤細(xì)胞吸附到非礦化和礦化的成骨細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)上，且呈劑量依賴關(guān)系，其抑制強(qiáng)度為：伊本膦酸鹽＞NE-10244＞帕米膦酸鹽＞氯膦酸鹽。且在抑制腫瘤細(xì)胞的濃度不呈現(xiàn)任何細(xì)胞毒作用^［6］。雙膦酸鹽類藥物無直接的抗癌作用，更無傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的作用^［7］。

3.雙膦酸鹽的藥代動力學(xué)^［4,5］

　　雙膦酸鹽口服很少吸收，含鈣和鐵的食物影響其吸收。如咖啡、橙汁可使阿侖膦酸鈉吸收減少60%，食物可使其生物利用度減少40%，反之增加胃pH值，可使其生物利用度增加200%。它們的生物利用度約1%～10%。血液中的t_1/2約15～60 min。口服劑量的20%～50%滯留在骨礦化部位，其余部分由尿排出。依替膦酸鹽進(jìn)入骨的速率約與鈣及磷酸鹽的進(jìn)入速率相當(dāng)。藥物的分布容積為0.3～1.3 L/Kg。大多數(shù)雙膦酸鹽能長期保存在骨組織中。因此它們在骨中的t_1/2很長。氯膦酸和帕米膦酸的骨內(nèi)t_1/2分別為120 d和300 d，阿侖膦酸排泄極為緩慢，其殘留物的半衰期可長達(dá)10年。各雙膦酸的其他的藥動學(xué)參數(shù)也不盡相同。如氯膦酸和帕米膦酸骨內(nèi)分布分別為30%和67%，而阿侖膦酸鹽口服后1 h就有給藥量的90%被骨攝取，并在骨組織中保持高濃度達(dá)72 h。以上3種藥物尿中的排泄分別為80%(48 h內(nèi))，20%～55%(72 h內(nèi))和50%(72 h內(nèi))。氯膦酸鹽和帕米膦酸鹽的蛋白結(jié)合率分別為5%～7%和54%。在動物研究中發(fā)現(xiàn)有極微量的雙膦酸鹽分布在骨外組織，如肝、脾和其他組織。這可能是被網(wǎng)織內(nèi)皮細(xì)胞吞噬的鈣復(fù)合物所致，但人類幾乎無此種情況存在，因?yàn)?font color='#733C29'>雙膦酸鹽迅速被清除體外。口服雙膦酸鹽劑量的66%左右直接由腎清除，其中95%以上經(jīng)腎排泄，還有少量經(jīng)腎分泌。

4.臨床應(yīng)用

　　雙膦酸鹽主要用于骨質(zhì)疏松癥，以及由多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨代謝異常所致的高鈣血癥，減少骨病、骨痛和骨折的發(fā)生率，并能減輕高鈣血癥并發(fā)的惡心、嘔吐、多尿癥、口渴及中樞神經(jīng)癥狀,改善患者的生活質(zhì)量,也可用于防治變形性骨炎（paget''s disease）。

 

 

第一代雙膦酸鹽類藥物：依替膦酸鈉

第二代雙膦酸鹽類藥物：氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉

最新一代雙膦酸鹽類藥物：阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉以及伊本膦酸鈉、唑來膦酸。

 

參考文獻(xiàn)(略)