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胸腺五肽的臨床應用綜述
- 來源： 《國外醫學》 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2008-6-24 10:56:00
【摘要】胸腺五肽（TP5）是人工合成的五肽，其氨基酸順序和結構與胸腺生成素（TP）的32-36位氨基酸組成相同，是TP重要的功能活性部分，具有與TP相似的生物活性。TP5能促進胸腺和外周T細胞的分化和發育，對機體的免疫功能具有雙向調節作用，能使過高或過低的免疫反應趨向正常。動物實驗和臨床研究證明TP5對免疫功能低下和自身免疫病患者的免疫功能具有重要的調節作用。
胸腺生成素（Thymopoietin，TP）是從人胸腺組織中分離出的一種49個氨基酸的多肽，具有促進胸腺細胞和外周T細胞及B細胞分化發育，調節機體免疫功能等生物活性。TP的32-36位氨基酸是TP重要的功能活性部分。人工合成的胸腺五肽（Thymopertin，TP5）、胸腺四肽（TP4）和胸腺三肽（TP3），分別與TP的32-36、32-35和32-34位氨基酸殘基順序相同，即Arg-Lys-Asp-Val-Tyr、Arg-Lys-Asp-Val、Arg-Lys-Asp。這三種寡肽與TP具有相似的生物學活性，特別是胸腺五肽能雙向調節機體失衡的免疫功能，具有獨特的生物學作用，是一種重要的免疫調節劑。本文就胸腺五肽的研究近況作一綜述。
生物學作用
胸腺五肽是一種免疫調節劑，對機體免疫功能具有雙向調節作用，能使過程或受到抑制的免疫反應趨向正常。胸腺五肽的另一個顯著特點是其半衰期很短，在體內只有1分鐘左右，卻能引起較長時間的免疫調節效果，停藥后數月還能阻止皰疹復發。這種特點可能是由于胸腺五肽作用于體內，產生了一種特殊的生物效應，使機體不需要保持高的胸腺五肽血漿濃度就能起作用。但胸腺五肽這種特殊免疫調節作用的確切機理尚不清楚，有可能與胸腺五肽對未成熟的淋巴細胞作用有關[1]。
對胸腺的調節作用
年齡和各種應激損傷能引起胸腺萎縮，胸腺產生的胸腺激素（胸腺素、TP等）和細胞因子減少。而T細胞在胸腺中的分化和發育需要TP等胸腺激素參與，因此胸腺激素的減少使胸腺萎縮進一步加重，功能更加低下。胸腺五肽是TP的功能活性部分，能使機體失衡的免疫功能正常化，促進胸腺細胞的生長和分化，因此，可應用胸腺五肽調節減退的胸腺功能。有人證實，化學致癌劑DMBA造成的胸腺損傷與因年齡關系形成的胸腺變化十分相似，表現為T細胞白細胞介素2（IL-2）受體表達下降，胸腺細胞和脾細胞對T-依賴性絲裂原反應減弱；細胞免疫和體液免疫受到抑制；胸腺CD4+CD8+、CD4+CD8—淋巴細胞亞群數量下降，胸腺體積縮小，尤以胸腺皮質萎縮最明顯，胸腺微環境遭到破壞。由于胸腺功能低下，免疫監視功能削弱，DMBA能誘導60%~70%的大鼠形成乳腺癌。但如在DMBA灌胃前1周開始皮下注射胸腺五肽，則能明顯改善DMBA造成的免疫功能低下，使胸腺細胞和脾細胞對伴刀豆球蛋白A（ConA）和植物血凝素（PHA）刺激的增殖反應加強，胸腺CD4+CD8+和CD4+CD8—細胞亞群數量及脾細胞IL-2受體表達量增加。胸腺五肽可阻止DMBA引起的胸腺萎縮，并能明顯抑制腫瘤生長[2]。可見胸腺五肽對因年齡和其他因素造成的胸腺萎縮及功能減退具有重要的調節作用。
對機體免疫功能低下的調節
體外實驗證實，盡管胸腺五肽對正常幼年及成年鼠的Th1、Th2細胞產生細胞因子無影響，但卻能明顯促進老年鼠脾細胞產生IL-2、γ干擾素（IFN-γ）和α腫瘤壞死因子（TNF-α）。體內實驗也證實，皮下注射胸腺五肽能明顯促進老年鼠產生IL-2、IFN-γ和TNF-α，同時降低老年鼠的IL-4水平[3]。已經證實，IFN-γ能抑制Th2細胞生長，但對Th1細胞的生長無抑制作用，因而胸腺五肽促進老年鼠Th1細胞分泌IL-2和IFN-γ，可間接調節Th2細胞生物學活性，IL-4的免疫調節作用。給老年鼠注射胸腺五肽，由于Th1細胞功能的提高，Th2細胞功能的抑制，提高了機體的細胞免疫功能，從而增強了老年鼠對利什曼原蟲感染的抵抗力[4]。此外發現，實驗性損傷鼠應用胸腺五肽后，也由于提高IL-2水平和降低IL-4水平，增強了對細菌的抵抗力，從而使死亡率下降[5]，而急性應激時，應用胸腺五肽則通過提高血中超氧化物歧化酶（SOD）的水平和增強多形核白細胞的作用使機體適應應激變化[6]。
在臨床上，用逆轉錄酶（RT）抑制劑疊氮胸苷（ZDV）治療無癥狀HIV感染者時，隨著治療時間的延長，RT基因可出現變異，使HIV對ZDV具有抗藥性。如果同時加用胸腺五肽則能顯著延緩HIV對ZDV的抗藥性產生，同時能提高循環血中DC4+T細胞數和降低HIV RNA拷貝數，從而延緩或阻止無癥狀HIV攜帶者發展為艾滋病[7，8]。胸腺五肽對機體受損細胞免疫功能的提高，也使其對復發性單純皰疹、帶狀皰疹以及人類乳頭瘤病毒感染具有治療作用，并能使這些病毒的再感染間期顯著延長[9]。胸腺五肽還可能通過提高CD4+和CD45RO+腫瘤浸潤淋巴細胞數及其分泌的細胞因子使腫瘤細胞凋亡及壞死，從而達到抗皮下轉移性黑素瘤的作用，并能減輕化療藥物的毒副作用[10，11]。此外，胸腺五肽對放射治療、手術創傷、手術感染等應激情況引起的機體免疫功能下降，具有明顯的保護作用[12~14]。胸腺五肽還能預防復發性尿路感染和呼吸道感染[15，16]。
對自身免疫病的調節作用
類風濕性關節炎（RA）等自身免疫病患者體內Ts細胞過少，或關節局部的Ts細胞過少，不足以控制Th細胞的功能，使得巨噬細胞產生過量的IL-1及B細胞過度產生抗體，最終導致組織損傷，軟骨破壞。現有的治療RA的藥物大多有較大的毒副作用，且效果不理想。給RA患者靜脈注射胸腺五肽，能降低血中T4/T8細胞的比例。關節內直接注射胸腺五肽也能升高循環中Ts細胞的比例，尤其能升高滑膜液內Ts細胞的比例，從而Th細胞功能，使得IL-1水平下降，B細胞產生的抗體減少，進而緩解RA的關節癥狀，保護關節功能[1]。加之胸腺五肽極少毒副作用，因而有理由認為胸腺五肽是治療RA的理想藥物。體外實驗還證實，胸腺五肽能使變應性皮炎（AD）患者外周血單核細胞分泌IFN-γ水平上升，IL-4水下降，使得IL-4刺激的IgE合成也減少，從而減輕AD患者的臨床癥狀[17]。Hsieh等[18]則認為胸腺五肽對AD的治療作用主要是通過降低血中組胺釋放因子，使多形核白細胞分泌的炎性因子組胺減少所致。另外，胸腺五肽對系統性紅斑狼瘡、多發性硬化等與自身免疫有關的疾病也具有治療價值。
給藥方式對其生物活性的影響
目前，應用胸腺五肽治療腫瘤、免疫功能低下和自身免疫病的劑量從1mg至50mg不等，甚至有人每次應用1g胸腺五肽治療腫瘤亦未出現毒副作用[10，11]。胸腺五肽可皮下、肌肉或靜脈注射，每日一次或隔日一次，連續治療數周。具體給藥途徑則要根據疾病的類型選擇。CD4+T細胞比CD8+T細胞對胸腺五肽敏感，所以皮下注射適用于CD4+T細胞功能低下者。而刺激CD8+Ts細胞，則須有較高濃度的胸腺五肽。這可能與胸腺五肽的半衰期很短，皮下注射難以達到刺激Ts細胞的藥物濃度有關。因此，用胸腺五肽治療Ts細胞功能受抑制的自身免疫病（如RA）時，主張緩慢靜脈給藥，以提高胸腺五肽的生物利用度，該給藥途徑的藥物強度是皮下注射的10倍。為了解決胸腺五肽半衰期短的問題，DeGraw等[20，21]在胸腺五肽的1-2、3-4或4-5位加入穩定的酮亞甲基，合成胸腺五肽的類似的酮亞甲基假肽，不易被血清中的肽酶水解，使半衰期延長，仍能保持胸腺五肽的免疫調節作用特性，呈現出較好的應用前景。
代謝特點及毒副作用
胸腺五肽在體內的半衰期短，很快就被氨基肽酶水解，膦酰二肽水解從胸腺五肽的氨基端即精氨酸開始，經四肽（Lys-Asp-Val-Tyr）到三肽（Asp-Val-Tyr）。但實驗提示可能有小部分胸腺五肽經雙肽酶直接分解為Asp-Val-Tyr，而Lys-Asp-Val-Tyr則更可能被氨基肽酶以外的其他酶類水解。除腸道胰酶中的羧基肽酶A是先從C端的酪氨酸（Tyr）水解胸腺五肽外[19]，未見有體內其他酶從C端降解胸腺五肽及TP4和TP3的文獻報道，因此，這三種肽在體內代謝不是由胸腺五肽到TP4再到TP3的逐級降解過程。表達于人和鼠的CALL細胞、前B細胞、胸腺細胞、骨髓基質細胞及胸腺上皮細胞表面的CD10抗原（即內肽酶24.11），具有水解胸腺多肽及胸腺五肽的功能，DC10對胸腺五肽的水解位點是Asp-Val位。這提示，表達于未成熟胸腺細胞和胸腺上皮細胞的CD10可能通過滅活胸腺肽而調節胸腺細胞的分化。CD10抑制劑膦酰二肽可降低CD10對胸腺肽的水解，膦酰二肽和胸腺五肽合用能上調胸腺細胞CD4和CD8分子表達，促進胸腺細胞分化[22，23]。
胸腺五肽是一種非常安全的藥物，無論是皮下注射還是靜脈給藥，都極少有毒副作用，偶然產生的一些副作用也很輕微，如注射部位瘙癢和紅斑，通常無需特殊處理就能自行消退[1]。
結語
綜上所述，胸腺五肽是一種具有雙向調節作用的新型免疫調節劑，半衰期很短，卻具有較長時間的生物學效應，能有效地調節機體失衡的免疫功能。但胸腺五肽這種獨特生物調節作用的機理尚少報道，特別是胸腺五肽對胸腺細胞和T細胞的粘附分子、細胞因子及相應受體表達、信號轉導分子、細胞外信號調節激酶、細胞分化增殖主要相關調節蛋白及其基因轉錄的調控機理，至今尚不清楚，有待于進一步研究。
TAG：胸腺五肽 應用 綜述 免疫調節劑
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