應用CHOP方案聯合胸腺肽ɑ1治療非霍奇金淋巴瘤的臨床研究

來源：新特藥房藥訊作者：百濟瀏覽：發布時間：2006/8/30 17:13:00

【摘要】　目的　采用多中心隨機對照臨床研究,非霍奇金淋巴瘤化療病人用或不用胸腺肽ɑ1對病人免疫功能及對療效和生活質量提高的作用。方法　參照REAL淋巴瘤病理分類標準,隨機分為A、B兩組,采用CHOP方案治療,其中B組病人治療期間應用胸腺肽ɑ11.6mg皮下注射,每周二次。所有病人須進行不少于4個周期的化療,以及胸腺肽ɑ1須連續給藥不少于15周。結果　本研究根據入組標準共入組病人34例。其中男性21例,女性13例,平均年齡48歲。病理按REAL分型標準低度惡性者9例,中度惡性者20例,高度惡性者2例,未定型3例。A、B兩組病人的總有效率(RR)相近(82.35%VS88.3%),統計學差異無顯著性,但B組病人的完全緩解率明顯高于A組病人(70.6%VS35.3%),差異有顯著性統計學意義(P值<0.05)。兩組病人的體力狀況評分KPS(ECOG)在治療前后沒有明顯差別。毒副反應無明顯差別。所有病人均未見Ⅲ-Ⅳ級的毒副反應出現。免疫功能測定A組病人治療前后CD4/CD8比值改善有統計學差異,NK細胞下降差異有顯著性(P<0.05)。B組病人CD3、CD4升高及NK細胞升高明顯。結論　CHOP方案聯合胸腺肽ɑ1可提高非霍奇金淋巴瘤病人的免疫功能,提高CD4/CD8比值及NK細胞的數量。完全緩解率的提高可預見這組病人生存期將得以延長。

【關鍵詞】非霍奇金淋巴瘤　胸腺肽α1　CHOP方案　聯合治療

胸腺肽α1是一較為有效的提高免疫功能生物反應調節劑,且副反應輕微。在惡性腫瘤的臨床和基礎研究中,發現胸腺肽ɑ1可以明顯改善惡性黑色素瘤、消化道腫瘤(胃癌、大腸癌)、乳腺癌、非小細胞肺癌病人的免疫功能,和化療合用可改善這類病人的CD4/CD8的比值,提高NK細胞的百分比。同時在部分病人發現具有保護骨髓功能,促進粒細胞恢復的作用;對于此類病人的生活質量改善有明顯的好處[2]。對于非霍奇金惡性淋巴瘤這類免疫生物治療敏感的腫瘤是否具有一定的治療作用,尚無臨床隨機試驗的報道。江蘇省化療協作組于1998年10月至1999年12月進行多中心臨床治療方案的觀察,結果報道如下。

對象與方法

一、對象

低～中度惡性的非霍奇金淋巴瘤的患者。有明確的病理診斷者,其分類標準參照REAL分型標準。年齡15～70歲,KPS評分≥60分,預期生存期3個月以上。有明確的可觸診的腫大淋巴結或影像學(指胸片、CT、MRI)或骨髓細胞學可測量和隨訪的腫瘤觀察指標。均要求為初治病人。可評價患者34例,A組17例,B組17例。男21例,女13例。年齡最小者18歲,最大者76歲,平均年齡48歲。病理分型按REAL分型標準,低度惡性者9例,中度惡性者20例,高度惡性者2例,未定型3例。兩組病人的性別、年齡、分期及治療前體力狀況評分的資料見表1。經統計學處理,兩組資料具有可比性,無統計學差異。

二、方法

入組病人采用信封法隨機原則分配進下列A、B兩組。A組治療方案:CHOP:CT×750mg/m2IV,DAY1;ADM50mg/m2IV,DAY1;VCR1.4mg/m2(大劑量2mg)IV,DAY1;PDN100mgPO,DAY1～5。以上方案21～28天為一周期。所有病人須進行不少于4個周期的化療,如有特殊情況按出組標準處理。B組治療方案:同A組CHOP方案加胸腺肽ɑ11.6mg皮下注射,每周2次。從化療的第一天給藥。所有病人進行不少于4個周期的化療,胸腺肽ɑ1連續給藥不少于15周。

三、療效評定及觀察指標

免疫功能測定:所有患者化療前及治療開始后每3周測定一次免疫功能,每次測定時間安排在每個化療周期前。測定項目包括:T細胞亞群:CD3+、CD4+、CD8+;NK細胞等。測定統一采用流式細胞儀(FACS)方法。所用試劑均采用柯特公司生產單抗試劑。按WHO的抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準進行下列指標的毒副反應觀察。療效評定根據WHO的抗癌藥物療效評定標準分為CR、PR、SD、PD進行評價。所有資料上機采用SPSS10.0軟件包進行統計學處理。

結果

一、化療療效

所有入組病人均完成4周期以上化療,按WHO療效評定標準,結果見表3。從表3中可以看出兩組病人的總有效率(RR)相近,無明顯統計學差異,但B組病人的完全緩解率明顯高于A組病人(70.6%VS35.3%),差異有顯著性(P<0.05)。

二、毒副反應

兩組患者的體力狀況評分KPS(ECOG)在治療前后沒有明顯差別。其余的結果如血紅蛋白、白細胞數、血小板,肝腎功能,口腔炎,腹瀉,蛋白尿,血尿,肺毒性,發熱,過敏,皮膚反應,脫發,心臟毒性,外周神經毒性,便秘,疼痛等方面兩組病人經統計學處理均無明顯差別。主要毒副反應為輕度血液學毒性,所有病人均未見Ⅲ～Ⅳ級的毒副反應出現。

三、免疫功能測定評價

所有患者治療前后均進行了免疫功能的測定。觀察指標包括CD3＋、CD4＋、CD8＋、NK細胞及部分病人測定了白介素－2受體。經統計學處理比較兩組病人治療前免疫功能測定基本均衡，無統計學差異(P值均>0.05)。兩組病人治療后采用自身配對T檢驗比較,結果表明合用胸腺肽ɑ1組的病人免疫功能改善,而未用的病人免疫功能下降,均有統計學差異(見表3,4)。

從表3中可見A組病人治療前后CD4＋/CD8＋比值改善有統計學差異,NK細胞下降有顯著性統計差異(P=0.015)。由表4可見,B組病人CD3＋、CD4＋升高統計學差異有顯著性(P=0.001),而NK細胞升高統計學差異有顯著性(P=0.026), CD4＋/ CD8＋比值改善有統計學差異(P=0.007);而B組病人CD8無明顯改變(P=0.409)。討論胸腺肽α1(Tα1),是人胸腺肽第5組分中純化出來的一種生物因子,具有促進體內細胞因子的分泌及淋巴細胞功能的作用。早期主要用于治療肝炎、重癥細菌感染和免疫缺陷性疾病。近年來發現在腫瘤治療中加用Tα1能提高患者的免疫功能并且能增強治療效果及改善病人生活質量。多項研究認為Tα1可以調節外周淋巴細胞的功能,促進致敏淋巴細胞分泌白細胞介素2、α-干擾素和γ-干擾素等,增強致敏淋巴細胞表面高親和性IL.2受體的表達,促進前NK細胞的補充和成熟,增強NK細胞的細胞殺傷作用,甚至可以調節T輔助細胞的功能最新研究表明Tα1能夠透過T輔助細胞介導增強同種和自身混合淋巴細胞反應的功能。進一步研究還證明Tα1可以增強化療的治療效果,同時和化療合用可以提高病人的免疫功能,提高CD4＋/ CD8＋比值及NK細胞的數量。本研究應用胸腺肽ɑ1加CHOP方案治療非霍奇金惡性淋巴瘤,病人多項免疫學指標包括T細胞亞群,尤其是NK細胞活性得以明顯改善,完全緩解率提高,和對照組相比有顯著性統計學差異,證明了胸腺肽ɑ1對非霍奇金淋巴瘤患者化療有明顯的輔助治療作用。完全緩解率的提高,可預見該組病人生存期將得以延長,尚有待于進一步隨訪觀察。

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