松樹和子 等

 

目前干擾素已廣泛應用于多種皮膚病的治療中，由于涉及的病種較多，今主要對惡性黑素瘤和皮膚惡性腫瘤的IFN 療法進行闡述。

 

一、惡性黑素瘤和IFN

惡性黑素瘤是色素細胞系的惡性腫瘤，大多數(shù)是由于存在于皮膚表皮基底層的黑素細胞惡變引起的。日本惡性黑素瘤的發(fā)病率為每年1.5~2/10 萬人，且每年呈遞增之勢。惡性黑素瘤是一種易轉(zhuǎn)移，對化療敏感性差的腫瘤。另方面，大部分的腫瘤又可自然消退。由于該腫瘤具有明顯的抗原性，人們一直考慮用免疫手段進行治療。從BCG 的使用開始，相繼出現(xiàn)了繼承免疫療法、疫苗接種療法、基因療法等，但都限于基礎(chǔ)研究階段。其中IFN-β被證實對皮膚癌轉(zhuǎn)移灶有效，在日本則被應用于惡性黑素瘤的術(shù)后輔助治療。惡性黑素瘤根據(jù)腫瘤的大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠隔轉(zhuǎn)移進行分期，治療依據(jù)分期的不同而各異。現(xiàn)在通用的分期標準是2001 年由AJCC(美國癌癥聯(lián)合會)修訂的(表1)。惡性黑素瘤的治療以外科手術(shù)切除為主，IFN-β可以單獨或與其他化療藥合用，用于ⅡB 和Ⅲ期患者的術(shù)后輔助治療以及長期維持治療。遺憾的是，由于倫理問題和病例數(shù)不足的原因，對術(shù)后輔助治療的大樣本前瞻性研究一直未開展。通過局部給予的IFN 可經(jīng)淋巴管向附近淋巴結(jié)高濃度聚集的基礎(chǔ)研究、Ⅲ期的DAV 療法(DTIC、ACNV、VCR 聯(lián)合應用)與DAV-IFN-β療法(DAV 療法基礎(chǔ)上加用IFN-β)的療效相比，證明IFN 確實在惡性黑素瘤的治療上有積極作用，因此被廣泛用于惡性黑素瘤的術(shù)后輔助治療上。

 

表1 黑素瘤的TNM 分期

T 期 厚度 潰瘍程度

a. 無潰瘍和Ⅱ、Ⅲ型

T1 ≤1.0mm

b. 有潰瘍或Ⅳ、Ⅴ型

a. 無潰瘍

T2 1.01~2.0mm

b. 有潰瘍

a. 無潰瘍

T3 2.01~4.0mm

b. 有潰瘍

a. 無潰瘍

T4 >4.0mm

b. 有潰瘍

N 期 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù) 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

a. 鏡下轉(zhuǎn)移*

N1 1 個

b. 肉眼轉(zhuǎn)移+

a. 鏡下轉(zhuǎn)移*

N2 2~3 個 b. 肉眼轉(zhuǎn)移+

c. 有衛(wèi)星灶無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)

N3

4 個或4 個以上的淋巴

結(jié)或淋巴結(jié)團或轉(zhuǎn)移

淋巴結(jié)附近有衛(wèi)星灶

M 期 部位 血漿乳酸脫氫酶

M1a 侵及遠隔皮膚、皮下或結(jié)節(jié) 正常

M1b 肺轉(zhuǎn)移 正常

M1c 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 正常

遠隔轉(zhuǎn)移 升高

注:鏡下轉(zhuǎn)移主要是指通過淋巴結(jié)活檢所診斷的。

+肉眼轉(zhuǎn)移定義為治療性的淋巴結(jié)切除術(shù)證實的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移在肉眼上表現(xiàn)出向淋巴結(jié)外擴散的趨勢。DAV-IFN-β療法具體如下：DTIC80~140mg/m2，連續(xù)5 天靜脈點滴，ACNU50~80mg/m2 及VCR0.5~0.8mg/m2 于第一天從側(cè)管滴注，同時與IFN 局部注射并用，IFN-β300 萬IU/body，均勻注射于原發(fā)灶手術(shù)部位附近皮膚內(nèi)，用5~10 天。每療程結(jié)束后要經(jīng)過4~6 周的休藥期，再重復前一療程，ⅡA 期、ⅡB 期的治療需2~3 個療程, ⅡC 期和Ⅲ期需5~6 個療程，如果有條件可長期維持治療。IFN-β300 萬IU/body，在原發(fā)灶手術(shù)部位附近的皮膚內(nèi)每隔2~4 周局部注射一次，持續(xù)2~3 年。IFN-β局部注射會伴有很強烈疼痛，可將IFN 加入1%普魯卡因注射液1~3ml 中使用以緩解疼痛。利多卡因與IFN-β配伍使用混合后可生長絮狀沉淀，故一般不使用。此外，局部注射后引起的局部發(fā)熱，可事先服用消炎鎮(zhèn)痛藥加以緩解。最近有數(shù)例報告稱，術(shù)后輔助療法中DTIC、ACNU 被認為可能會繼發(fā)地發(fā)生癌癥，如急性骨髓性白血癥、骨髓增生異常綜合征。Ⅱ期和Ⅲ期行術(shù)后輔助療法應綜合考慮患者情況，如年齡、身體狀況、合并癥、患者意愿、腫瘤大小，來決定是否應用DAV-IFN-β療法。也有人主張可以不采用DAV療法，而只通過局部注射IFN-β每日一次，每次300 萬IU/body，均勻注射于手術(shù)部位附近的皮膚內(nèi)，10 次為一療程，相鄰療程間隔4~6 周。Ⅱ期患者需2~3 個療程，Ⅲ期需休藥5~6 個療程，療程長短依每個患者的具體情況而定。Ⅳ期采用局部轉(zhuǎn)移灶的外科切除、化療、BRM 療法、放療、免疫療法相結(jié)合的綜合治療。BRM療法是IFN-α+IL-2 與化療并用的療法。目前有CDDP+ INF-α+IL-2、DTIC+BCNU+CDDP+TAM+IFN-α+ IL-2、DTIC+CDDP+VBL+IFN-α+IL-2 多種方案。有報告指出，以上方案臨床有較高的治愈率，但單獨化療、BRM 療法、BRM 聯(lián)合療法對長期預后是否有效尚無定論。現(xiàn)在Ⅳ期的治療多用DAC-TAM療法。

 

二、皮膚惡性腫瘤的IFN 療法

 

在皮膚惡性腫瘤中，IFN 療法主要用于治療蕈樣肉芽腫和成人T 細胞淋巴瘤，這種療法對皮疹療效確實，但對上述兩種疾病的預后是否有作用尚未進行嚴格的論證。

 

1、蕈樣肉芽腫 蕈樣肉芽腫是皮膚惡性淋巴瘤中最常見的病型，通常都要經(jīng)歷較長的紅斑期、浸潤期，最終一部分進展入腫瘤期，發(fā)展為T 細胞淋巴瘤。蕈樣肉芽腫進入腫瘤期，多會導致死亡，并且對治療的反映極差。但一旦進入腫瘤期后，腫瘤的發(fā)展會變得很緩慢，通常不會引起內(nèi)臟器官的浸潤。紅斑期和浸潤期的治療目標就是阻止疾病的發(fā)展，使之不進入腫瘤期，或即使發(fā)生腫瘤也盡量減少腫瘤細胞的數(shù)目，同時將治療帶來的副作用減少到最小范圍。截止目前，紅斑期和浸潤期的蕈樣肉芽腫多數(shù)采用紫外線照射療法(PUVA)。雖然PUVA 一直被沿用，但從九十年代早期開始出現(xiàn)用IFN 或IFN 和紫外線照射相結(jié)合治療蕈樣肉芽腫。當病變侵及全身皮膚時，可用IFN-γ，200 萬~400 萬單位/次，1 次/日，3~5 次/周，靜滴。如局部給藥，每處病灶20 萬~200 萬單位，即向腫瘤內(nèi)及其周邊區(qū)域每cm2 皮膚上給藥100 萬~200 萬單位。也可用天然型INF-γ(nIFN-γ)，100 萬單位/次，1 次/日，2~3次/周，肌注。上述任何一種療法均以4 周作為療效判定的指標。但也有報道說，局限于皮膚病變的皮膚惡性淋巴瘤經(jīng)nIFN-γ治療后雖可治愈皮膚病變，但也有會引發(fā)其他臟器的病變而導致死亡者。這種現(xiàn)象到底是由于疾病自然發(fā)展而惡化的，還是由于腫瘤細胞的性質(zhì)而發(fā)生變化，現(xiàn)在尚無明確的答案。在日本也有采用IFN-α300 萬單位/m2，3 次/周，皮下注射和依曲昔酯口服相結(jié)合的方案。2、成人T 細胞白血病 成人T 細胞白血病是由HTLA-1 引起的白血病，屬于淋巴瘤，分急性型、慢性型、淋巴瘤型、隱匿型四大類。其中隱匿型又分為皮膚型和狹義的隱匿型兩種。皮膚型是指雖有腫瘤細胞的皮膚浸潤，但未出現(xiàn)白血病化和腫瘤性淋巴結(jié)腫大，也未有其他臟器的浸潤性病變。治療上采用nIFN-γ，1 次/日，100 萬單位/次，肌注。據(jù)報告此療法對皮疹非常有效，無論是對皮膚有腫瘤形成，還是已白血病化的患者均有一定效果。但也有些病例對IFN-γ治療無效，如急性加重期和病情的急進展期。

 

三、使用IFN 療法的其他皮膚疾病

據(jù)報道對IFN 治療有效的皮膚病還有：病毒性疣贅、繼發(fā)性皮膚紫質(zhì)癥、伴丙型肝炎的冷球蛋白血癥、AIDS 相關(guān)的Kaposi 肉瘤、Bowen 病、日光性角化癥等表皮內(nèi)癌及Paget 病等。

 

四、IFN 療法中繼發(fā)的皮膚病變

隨著各種細胞因子在臨床的普及應用，治療中逐漸表現(xiàn)出許多的不良反應。IFN 治療中出現(xiàn)的皮膚病變?nèi)缦?

 

1. 紅斑、皮膚瘙癢感 治療初期大部分患者會在治療開始后的幾周內(nèi)出現(xiàn)蕁麻疹、浮腫性紅斑、紅斑樣丘疹。經(jīng)對癥治療、調(diào)整給藥量及治療時間后，大多可繼續(xù)接受治療。

 

2. 銀屑病 如果合并尋常性銀屑病，可使病情加重并誘發(fā)新的銀屑病。此時常常不得不終止原來的治療。

 

3. 脫發(fā) 脫發(fā)在IFN 療法中發(fā)生的機率很高10% ~30%，多在治療2~3 個月后出現(xiàn)，但堅持繼續(xù)治療數(shù)個月后痊愈的例數(shù)也不少。

 

4. 色素沉著、色素脫失 也不少。

 

5. 天皰瘡 天皰瘡是一種全身起滿水皰的難治性的自身免疫性疾病，雖然報告數(shù)較少，但在IFN-α、IFN-β治療中都有過報道。本病可以致命，必須及早給予合理治療。

 

6. 注射局部的皮膚潰瘍 IFN-α和IFN-β進行皮下和肌肉注射的部位都可以發(fā)生潰瘍。皮膚潰瘍可發(fā)生在治療開始不久，但大部分在半年左右出現(xiàn)，推測IFN 是促進潰瘍發(fā)生的因素。對于那些需皮下或肌肉注射的，為預防應有計劃的變換注射部位，不要在同一部位連續(xù)注射。潰瘍雖通過保守的外用療法可以治愈，但如果皮膚壞死面積較大，則須行外科治療。

7. 其他 有接觸性皮炎、結(jié)節(jié)病、結(jié)節(jié)性紅斑的報告。

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