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索拉非尼在腎癌治療中的進(jìn)展
- 來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2007/12/28 10:40:00
RCC現(xiàn)狀與發(fā)病機(jī)制
目前50%的腎細(xì)胞癌(RCC)發(fā)現(xiàn)時(shí)病灶小且預(yù)后好,但也有1/3的患者在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移,其中多數(shù)為透明細(xì)胞型。細(xì)胞因子(干擾素α、白介素-2)一直用于RCC的治療,但往往效果不佳。此外,RCC還可選擇轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除、化療等方案,但5-FU、長春新堿、吉西他濱及激素療法對轉(zhuǎn)移性RCC的療效并不理想,因此新療法亟待開發(fā)!
索拉非尼在RCC中的靶向治療
索拉非尼是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑。該藥可抑制VEGFR-1-3,PDGFR-α、β,c-KIT、RET和FLT-3等激酶,從而同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成。目前索拉非尼已在歐洲和美國被批準(zhǔn)用于晚期RCC的治療。以下就索拉非尼在RCC中應(yīng)用的幾項(xiàng)臨床研究做一簡要介紹。
TARGET研究
該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Escudier等納入不可切除或轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞型RCC患者903例。這些患者8個(gè)月內(nèi)有過1次系統(tǒng)治療失敗史, ECOG PS 0~1,器官功能良好,無腦轉(zhuǎn)移和MSKCC預(yù)后評分低或中度。按1:1將患者隨機(jī)分為索拉非尼(400 mg,bid)組(451例)和安慰劑組(452例)。結(jié)果顯示,索拉非尼組和安慰劑組的疾病控制率分別為84%和55%。2005年1月的獨(dú)立評估中期分析結(jié)果顯示,索拉非尼組與安慰劑組患者的無進(jìn)展生存期(PFS)分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月,治療組患者的PFS延長了近1倍。2005年5月的分析結(jié)果表明,索拉非尼組患者OS增加了39%。安慰劑組有216例患者因疾病進(jìn)展而轉(zhuǎn)入索拉非尼組治療。2006年9月(交叉16個(gè)月后),排除交叉因素后最終的OS分析數(shù)據(jù)顯示,索拉非尼可顯著延長晚期RCC患者的OS(索拉非尼與安慰劑組OS分別為17.8個(gè)月和14.3個(gè)月,HR=0.78,P=0.0287)和健康狀況惡化時(shí)間(91天對比60天, P<0.0001)。
總之,索拉非尼可顯著延長患者 PFS近1倍,并顯著改善OS。索拉非尼組84%的患者臨床獲益,且耐受良好。
EU-ARCCS研究
EU-ARCCS是一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行的非隨機(jī)、開放Ⅲb期臨床研究,共納入1155例ECOG PS 0~2、預(yù)期生存時(shí)間>2個(gè)月、≥1種系統(tǒng)治療失敗或不適合細(xì)胞因子治療的晚期RCC患者。結(jié)果顯示,索拉非尼治療的疾病控制率為72.8%,中位PFS為6.8個(gè)月。該研究為歐洲更大范圍的RCC患者提供了接受索拉非尼治療的機(jī)會(huì),確認(rèn)了TARGET研究的療效及安全性結(jié)果。
RAPSODY研究
該研究旨在觀察索拉非尼聯(lián)合不同劑量干擾素(IFN)一線治療轉(zhuǎn)移性RCC(mRCC,≥50%為透明細(xì)胞癌)的療效。研究納入既往接受腎切除術(shù)、有可測量病灶、ECOG PS 0~2、無系統(tǒng)治療史、無腦轉(zhuǎn)移的100例mRCC患者。所有患者口服索拉非尼400 mg bid,其中一組患者加用IFN 9 MU,每周皮下注射3次(n=51);另一組患者加用IFN 3 MU,每周皮下注射5次(n=49)。結(jié)果顯示,95例可評估患者的總體疾病控制率為68%,大劑量和小劑量干擾素組的疾病控制率分別為72%和75%,且小劑量組患者3~4級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。除疲乏和皮疹外,兩組常見3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率相似。該Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明,索拉非尼 400 mg bid聯(lián)合小劑量IFN 較聯(lián)合大劑量IFN效果更好,且耐受性良好。
劑量遞增Ⅱ期臨床研究
研究納入44例透明細(xì)胞型mRCC、既往接受系統(tǒng)治療≤1次、器官功能和身體狀態(tài)良好的患者。研究開始時(shí)所有患者接受索拉非尼400 mg bid治療4周,隨后其中41例患者將劑量增至600 mg,bid,治療4周后,有32例將劑量進(jìn)一步增至800 mg,bid,持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展(PD)或不能耐受。32例患者中維持治療25例,減量治療7例。
結(jié)果顯示,CR 7例(16%),PR 17例(39%),SD≥6個(gè)月9例(20%),PD 11例(25%)�；颊叩闹形籔FS為8.43個(gè)月,中位OS為11.47個(gè)月�；颊邔λ骼悄�800 mg bid耐受性良好,不良反應(yīng)可預(yù)測并易于管理。對于PD患者,索拉非尼劑量增加后可能進(jìn)一步顯示臨床獲益。
目前50%的腎細(xì)胞癌(RCC)發(fā)現(xiàn)時(shí)病灶小且預(yù)后好,但也有1/3的患者在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移,其中多數(shù)為透明細(xì)胞型。細(xì)胞因子(干擾素α、白介素-2)一直用于RCC的治療,但往往效果不佳。此外,RCC還可選擇轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除、化療等方案,但5-FU、長春新堿、吉西他濱及激素療法對轉(zhuǎn)移性RCC的療效并不理想,因此新療法亟待開發(fā)!
索拉非尼在RCC中的靶向治療
索拉非尼是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑。該藥可抑制VEGFR-1-3,PDGFR-α、β,c-KIT、RET和FLT-3等激酶,從而同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成。目前索拉非尼已在歐洲和美國被批準(zhǔn)用于晚期RCC的治療。以下就索拉非尼在RCC中應(yīng)用的幾項(xiàng)臨床研究做一簡要介紹。
TARGET研究
該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Escudier等納入不可切除或轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞型RCC患者903例。這些患者8個(gè)月內(nèi)有過1次系統(tǒng)治療失敗史, ECOG PS 0~1,器官功能良好,無腦轉(zhuǎn)移和MSKCC預(yù)后評分低或中度。按1:1將患者隨機(jī)分為索拉非尼(400 mg,bid)組(451例)和安慰劑組(452例)。結(jié)果顯示,索拉非尼組和安慰劑組的疾病控制率分別為84%和55%。2005年1月的獨(dú)立評估中期分析結(jié)果顯示,索拉非尼組與安慰劑組患者的無進(jìn)展生存期(PFS)分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月,治療組患者的PFS延長了近1倍。2005年5月的分析結(jié)果表明,索拉非尼組患者OS增加了39%。安慰劑組有216例患者因疾病進(jìn)展而轉(zhuǎn)入索拉非尼組治療。2006年9月(交叉16個(gè)月后),排除交叉因素后最終的OS分析數(shù)據(jù)顯示,索拉非尼可顯著延長晚期RCC患者的OS(索拉非尼與安慰劑組OS分別為17.8個(gè)月和14.3個(gè)月,HR=0.78,P=0.0287)和健康狀況惡化時(shí)間(91天對比60天, P<0.0001)。
總之,索拉非尼可顯著延長患者 PFS近1倍,并顯著改善OS。索拉非尼組84%的患者臨床獲益,且耐受良好。
EU-ARCCS研究
EU-ARCCS是一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行的非隨機(jī)、開放Ⅲb期臨床研究,共納入1155例ECOG PS 0~2、預(yù)期生存時(shí)間>2個(gè)月、≥1種系統(tǒng)治療失敗或不適合細(xì)胞因子治療的晚期RCC患者。結(jié)果顯示,索拉非尼治療的疾病控制率為72.8%,中位PFS為6.8個(gè)月。該研究為歐洲更大范圍的RCC患者提供了接受索拉非尼治療的機(jī)會(huì),確認(rèn)了TARGET研究的療效及安全性結(jié)果。
RAPSODY研究
該研究旨在觀察索拉非尼聯(lián)合不同劑量干擾素(IFN)一線治療轉(zhuǎn)移性RCC(mRCC,≥50%為透明細(xì)胞癌)的療效。研究納入既往接受腎切除術(shù)、有可測量病灶、ECOG PS 0~2、無系統(tǒng)治療史、無腦轉(zhuǎn)移的100例mRCC患者。所有患者口服索拉非尼400 mg bid,其中一組患者加用IFN 9 MU,每周皮下注射3次(n=51);另一組患者加用IFN 3 MU,每周皮下注射5次(n=49)。結(jié)果顯示,95例可評估患者的總體疾病控制率為68%,大劑量和小劑量干擾素組的疾病控制率分別為72%和75%,且小劑量組患者3~4級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。除疲乏和皮疹外,兩組常見3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率相似。該Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明,索拉非尼 400 mg bid聯(lián)合小劑量IFN 較聯(lián)合大劑量IFN效果更好,且耐受性良好。
劑量遞增Ⅱ期臨床研究
研究納入44例透明細(xì)胞型mRCC、既往接受系統(tǒng)治療≤1次、器官功能和身體狀態(tài)良好的患者。研究開始時(shí)所有患者接受索拉非尼400 mg bid治療4周,隨后其中41例患者將劑量增至600 mg,bid,治療4周后,有32例將劑量進(jìn)一步增至800 mg,bid,持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展(PD)或不能耐受。32例患者中維持治療25例,減量治療7例。
結(jié)果顯示,CR 7例(16%),PR 17例(39%),SD≥6個(gè)月9例(20%),PD 11例(25%)�；颊叩闹形籔FS為8.43個(gè)月,中位OS為11.47個(gè)月�；颊邔λ骼悄�800 mg bid耐受性良好,不良反應(yīng)可預(yù)測并易于管理。對于PD患者,索拉非尼劑量增加后可能進(jìn)一步顯示臨床獲益。
德國慕尼黑科技大學(xué) Jürgen Gschwend 博士
TAG：索拉非尼 腎癌
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