銀屑病是一種常見的慢性皮膚炎癥性疾病，對(duì)患者的生活質(zhì)量和心理健康都造成嚴(yán)重影響。世界范圍內(nèi)的銀屑病發(fā)病率約為2%~3%，銀屑病藥物的全球市場每年高達(dá)33億美元。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一門新興學(xué)科，涵蓋了從基礎(chǔ)科學(xué)到臨床應(yīng)用的各個(gè)方面，是創(chuàng)新藥理學(xué)工具、生物標(biāo)記、臨床方法和技術(shù)的綜合運(yùn)用，其主要目的是將基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐聯(lián)系起來，將科研創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化成新的診療技術(shù)或醫(yī)療保健產(chǎn)品。

 

    轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的流程主要為三個(gè)階段，分別為：T1階段：將基礎(chǔ)科學(xué)研究轉(zhuǎn)化成臨床療效，即把有意義的基礎(chǔ)科研成果轉(zhuǎn)化成有潛力的臨床項(xiàng)目；T2階段：將臨床療效轉(zhuǎn)化成臨床效果，即對(duì)治療藥物的療效和安全性進(jìn)行評(píng)估研究；T3階段：將臨床效果轉(zhuǎn)化成醫(yī)療保健措施，即進(jìn)行實(shí)際臨床驗(yàn)證工作，進(jìn)入臨床推廣和大規(guī)模使用。銀屑病等遺傳性皮膚病學(xué)是我國出產(chǎn)高水平成果較多的一個(gè)專業(yè)領(lǐng)域，近年來我國在這方面取得一系列重要成果，因此，銀屑病也將成為我國實(shí)踐轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)最理想的方向之一。

 

    一、 銀屑病致病基因的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究
    雖然銀屑病的遺傳方式還不明確，但是一些以雙胞胎和家族遺傳為納入對(duì)象的研究都顯示銀屑病有強(qiáng)烈的遺傳性。銀屑病患者的兄弟姐妹或直系親屬的患病危險(xiǎn)率是常人的4倍，同卵雙生雙胞胎是異卵雙生的3倍。兒童期罹患該病的患者中，71%的患兒有家族史。通過基因組研究已揭示9個(gè)不同的銀屑病基因座。其中，HLA—C是目前為止信號(hào)最強(qiáng)的基因，它可能與抗原提呈細(xì)胞至CD8+T細(xì)胞這段通路有關(guān)，似乎是由于CD8+T 細(xì)胞遷移到表皮層才導(dǎo)致銀屑病皮損的發(fā)生。HLA—C的等位基因中，以HLA—Cw6的危險(xiǎn)度最大。攜帶HLA—Cw6的銀屑病患者高達(dá)60%，而正常人中只有15%。攜帶這個(gè)等位基因的個(gè)體發(fā)生銀屑病的危險(xiǎn)度是常人的10~20倍。研究發(fā)現(xiàn)，HLA—C，IL12B，IL23R這三個(gè)基因區(qū)域不僅與銀屑病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，它們之間也有明顯的相關(guān)性。臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，靶向p40的抗體ustekinumab（Stelara，Centocor）能有效治療銀屑病的關(guān)鍵原因是IL—12和IL—23共用p40亞基，因此Stelara可以同時(shí)靶向這兩個(gè)細(xì)胞因子。IL12B編碼p40，IL23R編碼IL23受體的一個(gè)組分，IL23R的其中一個(gè)變異型也與克羅恩病有關(guān)，而克羅恩病一直被認(rèn)為與銀屑病相關(guān)。

 

    生物靶向制劑TNF—α抑制劑治療銀屑病效果顯著。研究發(fā)現(xiàn)，TNFAIP3和TNIP1這2個(gè)新型基因信號(hào)均涉及到TNF—α信號(hào)的調(diào)控。所有與TNFAIP3相似的基因也與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡有關(guān)。銀屑病會(huì)增加心肌梗死的危險(xiǎn)度，而實(shí)驗(yàn)證明，Tnfaip3對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病也有影響。這2個(gè)基因?yàn)橹委煾深A(yù)提供了新的靶點(diǎn)。另外，由于Stelara的臨床實(shí)驗(yàn)，使人們認(rèn)識(shí)到是Th17細(xì)胞推進(jìn)了銀屑病的發(fā)生，當(dāng)前銀屑病發(fā)病機(jī)制的模型都是圍繞著Th17細(xì)胞，這個(gè)模型起源于人銀屑病皮損的免疫組化和微陣列分析，源于治療學(xué)和最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究，后者產(chǎn)生Th17細(xì)胞因子和核因子（NF）—kB能對(duì)TNF—α的下游途徑發(fā)信號(hào)的學(xué)說。

 
    在天然免疫系統(tǒng)中，TNF—α和Toll樣受體能識(shí)別小分子物質(zhì)，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而以上這些基因所產(chǎn)生的的效應(yīng)就是阻斷這樣的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。隨著發(fā)現(xiàn)銀屑病的危險(xiǎn)標(biāo)記物增多，我們可預(yù)測患者對(duì)治療的反應(yīng)，還可以預(yù)測個(gè)體患上尋常性、關(guān)節(jié)病性銀屑病和心血管并發(fā)癥的可能性。最近又一個(gè)新的銀屑病敏感基因ZNF312/RNF14被發(fā)現(xiàn)可能通過泛激素鏈激酶活動(dòng)來調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化。這些研究把所有銀屑病的基因座在一條似乎很合理的路徑上連接起來，即多種基因產(chǎn)物對(duì)銀屑病免疫調(diào)節(jié)的共同作用構(gòu)成了疾病的發(fā)病機(jī)制，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的臨床治療提供新的靶點(diǎn)。通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的橋梁，未來銀屑病的個(gè)體化用藥和臨床預(yù)測都可能成為現(xiàn)實(shí)。

 
    二、從銀屑病發(fā)病機(jī)制研究探索轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)線索
    雖然致病基因在銀屑病發(fā)生發(fā)展過程中的作用舉足輕重，但即便是在同卵雙生雙胞胎中，銀屑病的發(fā)病率也不是100%，甚至可以低至35%，這提示了環(huán)境因素是一個(gè)重要的因素。臨床觀察結(jié)果顯示，鏈球菌感染、精神壓力和藥物（包括β阻斷劑和鋰劑）等這些危險(xiǎn)因素對(duì)銀屑病危險(xiǎn)基因所造成的影響，最終導(dǎo)致了銀屑病的發(fā)生。

 
    ㈠ 銀屑病發(fā)病機(jī)制的假說：當(dāng)前銀屑病發(fā)病機(jī)制假說認(rèn)為，在某鐘前炎癥刺激因子的作用下，皮膚樹突細(xì)胞（DC）和T細(xì)胞之間形成了“免疫突觸”，DC活化后，通過共刺激分子的信號(hào)傳遞，把抗原信號(hào)傳遞給T細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)了其他DC分泌細(xì)胞因子，使T細(xì)胞分化成效應(yīng)亞型中的一種（如Th1、Th2和Th17）并進(jìn)行克隆增殖。DC生成的細(xì)胞因子決定了T輔助細(xì)胞的分化類型并驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞的分化，如IL—12刺激Th1細(xì)胞的分化，IL—23和IL—1β引起Th17細(xì)胞的分化。每一個(gè)細(xì)胞亞型可產(chǎn)生至少一種有特征的細(xì)胞因子。這些依次產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如IL—17和IL—22啟動(dòng)了角化細(xì)胞的增殖和變異，角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并產(chǎn)生各種各樣的細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子（TNF—α），趨化因子和抗菌肽，進(jìn)一步加強(qiáng)了T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞的活化，尤其是銀屑病斑塊里的DC的活化，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)。雖然銀屑病確切的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，但是近年來銀屑病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究打破了從實(shí)驗(yàn)室逐步到臨床實(shí)驗(yàn)的傳統(tǒng)模式，在很大程度上促進(jìn)了銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)展。

 
    ㈡ T細(xì)胞在銀屑病中的作用：銀屑病最初被認(rèn)為是一種表皮角化細(xì)胞疾病，一直到20世紀(jì)80年代免疫組化的出現(xiàn)，人們?cè)阢y屑病皮損中找到了大量的T細(xì)胞浸潤才使這個(gè)觀點(diǎn)產(chǎn)生了動(dòng)搖。隨后，人們?cè)阢y屑病皮損中又發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞的單克隆，再者，臨床應(yīng)用能阻斷T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的免疫抑制劑（環(huán)孢素和他克莫司）對(duì)銀屑病治療有效，這些證據(jù)都加固了T細(xì)胞在銀屑病中的作用。銀屑病是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，表皮的過度增生只是細(xì)胞免疫滲透的結(jié)果，該理論可以說是銀屑病生物時(shí)代的里程碑。

    1979年，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)環(huán)孢素治療銀屑病。環(huán)孢素有強(qiáng)大的抗增殖效應(yīng)，其對(duì)T細(xì)胞的作用尤為顯著，能下調(diào)T細(xì)胞的活性及其生成細(xì)胞因子的數(shù)量。環(huán)孢素最初是作為一種高效的免疫抑制劑應(yīng)用于器官移植后的排斥反應(yīng)，在后來的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，它還可有效改善銀屑病患者的皮損，由此，提示了T細(xì)胞在銀屑病中的作用，也使人們開始研究銀屑病的本質(zhì)——一種自身免疫性疾病。特異性CD3、CD4的單克隆抗體以及其他選擇性更高的T細(xì)胞拮抗劑對(duì)一些嚴(yán)重銀屑病也有臨床緩解的作用。IL—2—白喉毒素融合蛋白可以選擇性地消耗在銀屑病皮損中表達(dá)IL—2受體的活性T細(xì)胞，使尋常性銀屑病皮損的癥狀在臨床和組織病理上均得到緩解。另外，使用T淋巴細(xì)胞抗原4—免疫球蛋白作為融合蛋白能逆轉(zhuǎn)銀屑病的臨床癥狀和細(xì)胞特性，其原因是這個(gè)試劑阻斷了DC細(xì)胞與T細(xì)胞的共刺激，但不直接消耗T細(xì)胞。該機(jī)制提示銀屑病活動(dòng)的維持需要持續(xù)性的T細(xì)胞共刺激。這些研究激起了應(yīng)用靶向T細(xì)胞的藥物來治療銀屑病的熱潮，加固了T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的地位，為銀屑病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究T1階段提供了更多的理論支持。

    ⒈ Th2細(xì)胞在銀屑病中的作用：人們?cè)��?jīng)以為銀屑病是由Th1細(xì)胞促使的，因?yàn)殂y屑病皮損中有大量的Th1細(xì)胞，并且，IFN—γ，TNF—α和IL—12等Th1細(xì)胞因子均升高的。臨床實(shí)驗(yàn)顯示，把細(xì)胞因子的環(huán)境從Th1向Th2轉(zhuǎn)變可能會(huì)改善銀屑病的炎癥反應(yīng)。這使人們開始把治療靶點(diǎn)定在驅(qū)動(dòng)Th1細(xì)胞分化的IL—12（由p35和p40兩個(gè)亞基組成的異二聚體）上。因此，Centocor公司生產(chǎn)了抗IL—12 p40抗體（Stelara）來對(duì)付Th1細(xì)胞，但當(dāng)時(shí)不知道IL—12的p40亞基是與IL—23公用的，也不知道IL—23對(duì)Th17的作用。Stelara進(jìn)入臨床后，雖然取得了預(yù)期的良好療效，但在后來的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，Centocor公司的研究者卻發(fā)現(xiàn)Stelara能有效改善銀屑病皮損的原因并不是如他們所設(shè)計(jì)的那樣，而是因?yàn)榻Y(jié)合p40的藥物Stelara能抗IL—23。療效一樣，但原因卻大相徑庭。IL—23是在2000年被發(fā)現(xiàn)的，到了2005年，它在Th17細(xì)胞增殖中的作用逐漸為人們所了解。后來的證據(jù)都表明原來是IL—23和Th17細(xì)胞推進(jìn)了銀屑病的產(chǎn)生，而不是IL—12或者Th1細(xì)胞，之前誤認(rèn)為IL—12存在于銀屑病皮損中是因?yàn)镮L—12p40亞基的mRNA含量太多，才使人們誤認(rèn)為銀屑病是一種Th1疾病。Th1細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子IFN—γ和TNF—α主要刺激炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致銀屑病皮損的發(fā)展和持續(xù)。IFN—γ和TNF—α結(jié)合細(xì)胞表面受體，激活STAT—1和NFkB轉(zhuǎn)錄途徑并引起其他免疫以及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。

    美國FDA正式批準(zhǔn)Stelara治療銀屑病。在這個(gè)事件中，Stelara在銀屑病中能起作用是因?yàn)樗�同時(shí)攻擊了IL—23和Th17細(xì)胞，遠(yuǎn)非公司最初對(duì)該藥的基本原理的闡述，遺傳學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)只是用來確認(rèn)研究者的猜測，這是銀屑病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)傳奇故事。

    ⒉ IL—23/Th17軸在銀屑病中的作用：IL—23是一個(gè)二聚體細(xì)胞因子，由IL23p19和IL—12p40組成，IL—12p40同時(shí)也是IL—12的一個(gè)亞基。全基因組研究顯示，IL—23受體的基因變異以及它的配基IL—12B是與銀屑病關(guān)聯(lián)的，由此，奠定了IL—23/Th17軸在銀屑病中的地位。IL—23介導(dǎo)了表皮增生、棘皮癥、角化不全和角化過度，在小鼠皮下注射IL—23可以出現(xiàn)銀屑病樣的表現(xiàn)。2010年，倫敦大學(xué)國王學(xué)院的研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抗IL—23單克隆抗體能阻斷銀屑病，這是目前能證明IL—23推進(jìn)了銀屑病發(fā)生的最好證據(jù)，前面提及Stelara的臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究也對(duì)這一作用提供了有力的支持。另外，在銀屑病皮損中，IL—23p19和IL—12p40（IL—23的前體）在mRNA水平上都是過度表達(dá)，在臨床上應(yīng)用抗TNF—α制劑、環(huán)孢素、A、UV或者生物治療等方法來降低IL—12和（或）IL—23水平，均能改善銀屑病患者的癥狀，這些臨床研究支持了IL—23在銀屑病中的致病作用。

    IL—23與受體結(jié)合后可使T細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞。Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)而產(chǎn)生IL—17A、IL—17F、IL—22和IL—26等促炎因子。這些細(xì)胞因子能激活角質(zhì)形成細(xì)胞從而導(dǎo)致過度增生并由此促使更多的促炎因子、趨化因子和抗菌肽的產(chǎn)生，這些因子反過來會(huì)導(dǎo)致炎癥皮膚的其他免疫細(xì)胞聚集和活化，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的和臨床癥狀的進(jìn)一步擴(kuò)大。

    ㈢ TNF—α的作用：把TNF—α抑制劑用于銀屑病只源于一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)是用英利昔單抗（Remicade）治療一例婦女的炎癥性腸炎，巧合的是，該患者同時(shí)也患有銀屑病，在接受了這單一藥物的注射后，她身上的銀屑病皮損也消失了。由此，人們開始了TNF—α抑制劑的銀屑病臨床實(shí)驗(yàn)。在2006年FDA正式批準(zhǔn)了英利昔單抗作為治療這個(gè)病的藥物。

    由于依那西普（etanercept），英利昔單抗和阿達(dá)木單抗（adalimumab）等TNF—α抑制劑對(duì)銀屑病臨床癥狀的有效改善，TNF—α在銀屑病中的作用得到了證實(shí)。銀屑病患者真皮的血管增殖從組織學(xué)看來是由血管生成因子驅(qū)使的，在斑塊型銀屑病中，血管內(nèi)皮生長因子的水平是升高的，而血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素/Tie2信號(hào)途徑的相互作用是由TNF—α調(diào)控的。TNF—α是銀屑病中的一個(gè)關(guān)鍵的前炎癥細(xì)胞因子。TNF—α可能對(duì)早期細(xì)胞因子的產(chǎn)生有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用，并且支持由IEN—γ 驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物以及轉(zhuǎn)錄通路的激活，由此，TNF—α通過支持細(xì)胞因子的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)T細(xì)胞和DC在皮膚上的相互作用。

    疲乏和抑郁都是銀屑病的相關(guān)合并癥，它們都與TNF—α有關(guān)，在銀屑病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可檢測到TNF—α受體，因此，靶向TNF—α的生物治療可能還可治療此類銀屑病的相關(guān)疾病。

    三、結(jié)語
    銀屑病是一種多基因遺傳的自身免疫性疾病。近年來，銀屑病生物治療的有效性推動(dòng)了人們對(duì)該病發(fā)病機(jī)制的研究，而使得這些藥物具備傳奇色彩的原因不僅是由于它們顯著的療效，更是因?yàn)樗鼈兇蚱屏藦膶?shí)驗(yàn)室逐步到臨床的傳統(tǒng)模式（首先從遺傳學(xué)得到了可能的疾病機(jī)制，然后經(jīng)過一系列漫長而繁瑣的體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證，最后只有極少數(shù)的科研成果能通往臨床藥物實(shí)驗(yàn)），在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的道路上不斷充實(shí)銀屑病的發(fā)病機(jī)制，并為臨床實(shí)踐提供卓有成效的新藥。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是基礎(chǔ)與臨床的橋梁，一方面，實(shí)驗(yàn)室的研究成果，要迅速有效地轉(zhuǎn)化為技術(shù)、方法和藥物，應(yīng)用于臨床實(shí)踐；另一方面，臨床的需求和問題，又要能及時(shí)地反饋到實(shí)驗(yàn)室，作為開展醫(yī)學(xué)科研的導(dǎo)向，以此指導(dǎo)和配置科研資料，使醫(yī)學(xué)科研在開展伊始，就具備轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力的性質(zhì)。銀屑病為其他疾病，尤其是自身免疫性疾病提供了一個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的榜樣。張學(xué)軍認(rèn)為，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的實(shí)質(zhì)是轉(zhuǎn)化，就是要實(shí)現(xiàn)有用信息在基礎(chǔ)研究、診療方案研發(fā)和臨床應(yīng)用之間的通暢流動(dòng)，這將是醫(yī)學(xué)科研成果真正體現(xiàn)在提高人類健康水平上的最合理策略。 （參考來源：張敏,曾文軍,張?zhí)玫?銀屑病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究[J]中華皮膚科雜志,2012,45(10)）

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