維胺酯和異維A酸治療尋常痤瘡隨機雙盲研究

 

                          鐘華 何黎 王瑋蓁 許愛娥 等

摘要 

目的  評價維胺酯膠囊和異維A酸膠丸治療中重度尋常痤瘡的療效和安全性。

 

方法  采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、對照臨床研究，按痤瘡綜合分析系統（GAGS）評價痤瘡的嚴重程度，將評分確定為中重度痤瘡的患者隨機分為維胺酯組（50mg，每日3次）和異維A酸組（10mg，每日2次），于服藥前，服藥后2、4、6周計數皮損，觀察療效和不良反應。

 

結果  共入組227例，計入全分析集（FAS）分析200例。PPS分析治療后2、4、6組異維A酸組有效率分別為6.0%、29.0%、57.0%；維胺酯組分別為5.0%、20.0%、51.00%。名隨訪期皮 損數下降值比較，除異維A酸組炎性丘疹和膿皰數下降值高于維胺酯組（P<0.05）外，粉刺、結節類皮損數兩組差異無統計學意義。FAS分析不良反應發生率異維A酸組略高于維胺酯組（P<0.001）。

結論  異維A酸和維胺酯治療中重度痤瘡療效較為一致，但異維A酸治療炎性皮疹起效較快，同時其常見不良反應較高于維胺酯。

 

關鍵  痤瘡、尋常；異維A酸；維胺酯；隨機對照試驗

 

口服維A酸類藥物是治療中重度痤瘡的措施之一。為客觀評價和比較維胺酯和異維A酸治療中重度痤郊的療效和安全性，我們開展了多中心隨機雙盲對照臨床研究。

 

 

一、對象

    按綜合分級系統評價痤瘡的嚴重程度。GAGS把痤瘡好部位分為6個區。1區：前額，II區：右頰部，III區：左頰部，IV區；鼻部，V區：下頜部，VI區：胸及上背，括號內為不同分區的因素分值。每個區域的皮損分值（炎癥反應最重的皮損決定該區的分值）：0分為無皮損，1分>1個粉刺，2分>1個丘疹，3分>1個膿皰，4分>1個結節。該區分值=因素分值*皮損分值，各不同分區總分之和為總分值。根據總分值數值大小將痤瘡分級為：輕度為1-11分，中度為19-30分，重度為31-38分，特重度為>39分。分級判斷為中、重度的痤瘡作為入選病例。

 

    入選標準包括：（1）按GAGS臨床診斷為中、重度尋常痤瘡；（2）年齡在18-40歲，男女不限；（3）育齡婦女在研究期間和研究結束后6個月內采取有效的避孕措施；（4）患者愿意而且能夠遵守研究方案；（5）簽署書面知情同意書。排除標準包括（1）外用維A酸類停藥時間少于4周，外用糖皮質激、抗生素及其他治療停止時間少于2周；（2）口服維A酸類停藥時間少于8周、糖皮質激素、抗生素和其他治療停止時間少于4周；（3）已知對維A酸類藥物及其制劑中的任務成分過敏者；（4）妊娠、擬妊娠或哺乳期婦女；（5）患有其他面部皮膚疾病如日光性皮炎、面部銀屑病、脂溢性皮炎、濕疹等可能干擾療效判斷者；（6）有明顯的內分泌疾病、精神病、血液病、肝腎病、心腦血管疾病及免疫功能低下者。剔除標準包括：（1）經復核不符合入選/排除標準標準者。（2）入組后未服用任何藥物；（3）隨機化后無任何數據。

 

    共入選中重度痤瘡患者227例，脫落23例，剔除14例，實際完成病例200例，其中男134例，女66例，年齡28-36歲，平均年齡（22.25+3.79）歲，平均病程（50.12+35.06）周。

 

二、方法

    1、研究設計；為多中心、雙盲、雙模擬、隨機對照臨床試驗。研究設試驗組和對照組，采用分層區組隨機化分組法，接中心分層。用SAS統計分析系統，在給定種子數條件下，生成240個隨機數，組成隨機編碼表入組，接受治療分配。

 

    2、研究用藥及用藥方法：維胺酯膠囊由重慶華邦制藥股份有限公司生產（批號20050103），異維A酸膠丸由上海延安萬象藥業股份有限公司生產（批號200401226）。維胺酯膠囊模擬劑外觀（大小、形狀、顏色）及 均與維胺酯膠囊一致；異維A酸膠丸模擬劑外觀（大小、形狀、顏色）及味均與異維A酸膠丸一致。兩種模擬劑均需檢驗合格，并證明不含藥物活性成分。上述藥物及模擬劑均由重慶華邦制藥股份有限公司提供。試驗組早、中、晚均口服維胺酯膠囊2粒（50mg）+異維A酸膠丸模擬劑1粒；對照組早上口服異維A酸膠丸1粒（10mg）+維胺酯膠囊模擬劑2粒，中午口服異維酯膠囊模擬劑1粒+維胺脂膠囊模擬劑2粒。兩組均連續服藥6周，服藥期間及停藥后6個月應嚴格避孕。

 

3、隨訪：服藥前、服藥后每2周、停藥后2周各隨訪1次，共8周。記錄各種皮損數和總的皮損數，同時記錄不良事件。于治療前和治療結束后分別檢查血尿常規、肝腎功能、血脂、血鈣磷等。

 

4、療效觀察指標及效果評價：分別計算治療前后的總皮損，再按下列公式計算療效指數即：療效指數=（治療前總皮損—治療后總皮損）/（治療前總皮損）*100%。按療效指數>90%、療效指數60%—<90%、療效指數20%—<60%和療效指數<20%分別判為基愈、顯效、進步、無效，并以基愈和顯效病例計算有效率，作為主要療效指數。用藥后2、4、6周時分別計數非炎性損害（黑頭粉刺和白頭粉刺）的數目、炎性損害（炎性丘疹、膿皰及結節）的數目及皮損總數的變化作為次要療效觀察指標。同時采用GAGS評分判斷療效并與皮損計數方法比較。

 

三、統計學分析

由生物統計學家和有關人員對試驗藥物（含對照藥物）進行設盲，并將盲底密封，以保證整個試驗在盲態下進行。采用SAS6.12統計分析軟件進行計算。治療前數據進行描述和均衡性比較，可比性比較主要采用X²檢驗或確切概率計算、t檢驗和非參數檢驗。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

 

一、兩組均衡性比較

入組227例，脫落13例，剔除14例，實際完成病例200例。計入FAS分析213例，PPS分析200例，其中維胺酯組100例，異維A酸組100例，兩組在年齡、性別、體質量、病程長短、GAGS評分、治療前皮損和過去服藥情況等方面差異均無統計學意義，具有可雙性。

 

二、治療效果

1、總體療效：PPS集分析，隨治療的進行，兩組受試者的皮損均得到不同程度的改善，療效指數不斷上升，到治療6周結束時，超過半數的受試者達到了基愈或顯效，兩組間比較差異無統計學意義。

 

2、不良反應：治療結束時，兩組均無嚴重不良事件發生。兩組不良反應的臨床癥狀表現相似，以維A酸類藥物的常見癥狀為主，如口唇、口唇皸裂、脫屑、皮膚干燥、瘙癢等。異維A酸組不良反應發生率為略高于維胺酯組，P<0.001。兩組不良反應嚴重程度相比。

 

    本研究嚴格按照隨機原則入組，兩組在年齡、病程長短、GAGS評分以及各種皮損數等比較差異無統計學意義，具有可比性。口服治療后異維A酸組有效率略高于維胺酯組，提示兩種藥物治療中重度痤瘡可獲得相似的效果。分析兩種藥物對總體皮損數和不同類型皮損數比較發現，治療后兩組皮損數目均下降明顯，異維A酸組的改善與維胺酯組大體相當，但部分皮損（炎性丘疹和膿皰）的療效優于維胺酯組。

 

  維A酸類藥物口服后均可以出現一些不良反應，如口干、口唇脫屑、皮膚瘙癢等。本試驗中兩組受試者服藥后同樣出現類似的反應。異維A酸組引起患口唇干燥和脫屑發生率要顯著高于維胺酯組（P=0.001）。異維A酸組發生嗜睡1例，但癥狀輕微，未經任何處理自行消失。未見嚴重不良反應，如良性顱內壓增高癥、精神抑制、自殺等。