抗老年癡呆癥臨床用藥應(yīng)用現(xiàn)狀 (2)

 

 

    有研究報道稱，β-環(huán)糊精（β-cyclodextrin）、利福霉素（rifamycin）、層粘連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素、基于Aβ中央疏水區(qū)合成的短肽等可抑制Aβ的纖維形成。已證明能抑制Aβ凝聚的藥物是苯丙呋喃類衍生物（3-p-toluoy1-2[4''=(3-diethylaminoprpoxy)-phenyl]）-benzofuran,其作用點位于形成毒性淀粉樣肽之前，故能阻斷其細(xì)胞毒性。Aβ在AD的神經(jīng)病理改變中起中心作用，能產(chǎn)生多方面神經(jīng)毒性，用人工合成的Aβ1～42免疫接種，觀察對早期的、尚無明顯AD樣病變的PDAPP轉(zhuǎn)基因鼠以及對晚期已有明顯AD樣病理改變的PDAPP轉(zhuǎn)基因鼠的作用，結(jié)果表明，用Aβ1～42免疫接種大大減輕了PDAPP的AD樣病理改變，在青年鼠淀粉樣斑快產(chǎn)生前接種可基本上阻斷斑快的生成，在老年鼠已產(chǎn)生斑快后接種則可明顯延遲已有病變的發(fā)展，并促進其消失。Aβ1～42接種可產(chǎn)生抗Aβ1～42抗體，引起單核/小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而清除了Aβ1～42。因此，Aβ免疫療法可望成為AD的一種新的治療方法。

    4 具有潛在抗老年癡呆作用的天然成分

    從天然產(chǎn)物和中草藥中發(fā)掘具有抗老年癡呆的藥物有重要的理論和使用意義。存在于蕓香科植物黃皮[lansiumClausena(Lour.)Skeels]的黃皮酰胺是一消旋體，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所已人工合成成功并拆分為（-）和（+）黃皮胺。采用多種方法和多種記憶障礙模型證明，（-）黃皮酰胺口服劑量5～10 mg/kg 可明顯改善記憶障礙，而吡拉西坦（piracetam）的有效劑量高達500 mg/kg。采用電生理學(xué)方法證明，在離體海馬腦片、麻醉動物和清醒自由活動動物，（-）黃皮酰胺均可增強突觸基礎(chǔ)傳遞活動和提高高頻電刺激（HFS）引起的LTP的幅度，（+）黃皮酰胺和吡拉西坦不但無促進LTP的作用，反而產(chǎn)生抑制作用。（-）黃皮酰胺易化學(xué)習(xí)記憶的作用機制主要是增強中樞膽堿系統(tǒng)功能、增強海馬突觸數(shù)和苔蘚神經(jīng)纖維末梢發(fā)芽數(shù)以及增加腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成和Zif /268、BDNF的表達。

采用三種凋亡模型觀察到（-）黃皮酰胺能明顯抑制細(xì)胞凋亡和DNA的斷裂。其機制與調(diào)控凋亡相關(guān)基因和修復(fù)線粒體功能有關(guān)。（-）黃皮酰胺還能提高PKC和Calcineurin和Calpain蛋白磷酸酯酶活性，因而推測它可能具有抑制τ蛋白過度磷酸化的作用。丹酚酸B是從中藥丹參分離出的丹酚酸類化合物之一,有較強的抗氧活性。研究證明，它能抑制Aβ的凝聚和纖維形成，從而防止神經(jīng)毒性。應(yīng)用腦缺血-再灌注損傷以及葡萄糖重攝取障礙.丹酚酸B在10-6 ～10-8 mol/L濃度下具有抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用，其作用機制主要是抑制Aβ纖維形成， 提高線粒體膜電位，改善能量代謝, 減少自由基產(chǎn)生，抑制細(xì)胞色素C釋放，抑制caspase-3的活性和表達。腦缺血/葡萄糖代謝障礙被認(rèn)為是急性神經(jīng)退行性疾病，丹酚酸整體給藥,劑量為6～10 mg/kg能減少腦梗死面積、腦水腫和改善神經(jīng)缺失癥狀。

    臨床主要藥物

    1. 利斯的明

    諾華公司開發(fā)的利斯的明（rivastigmine）是一種氨基甲酸類腦選擇性膽堿酯酶抑制劑，通過延緩膽堿能神經(jīng)元對釋放的乙酰膽堿的降解，而促進膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，提高了乙酰膽堿的含量，從而改善了AD患者的認(rèn)知功能、記憶功能、語言功能、視空間功能、社會生活能力、個人生活自理能力和情感人格，并可減輕癡呆嚴(yán)重程度。該藥一般不經(jīng)過肝臟代謝及P450酶代謝，故與經(jīng)此酶代謝的藥物不存在相互作用，可以安全地與多種藥物合用。由于此藥耐受性良好，已得到美國食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)。利斯的明的最適劑量為一日6～12 mg，可使嚴(yán)重癡呆癥患者病情明顯減輕（P<0.001），可以改善或穩(wěn)定67%的中、重度AD患者的認(rèn)知功能。對重度AD患者利斯的明也適用。對輕度認(rèn)知障礙（MCI）進行更早期的臨床干預(yù)是必要的。故利斯的明是老年人認(rèn)知障礙的重要治療藥物，從MCI到輕、中、重度AD患者都可應(yīng)用。另外，利斯的明可明顯改善有血管危險因素的AD患者的認(rèn)知功能，對路易小體型癡呆同樣有效，對其他類型的癡呆具有潛在的療效,目前其用于血管性癡呆的治療尚處于Ⅲ期臨床研究之中。

    2 多奈哌齊

    由衛(wèi)材(Eisai)公司開發(fā)的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(donepezil)是第2個獲FDA批準(zhǔn)用于治療老年癡呆癥的藥物。1997年首次在美國上市，之后陸續(xù)在其他多個國家上市，目前已在包括中國在內(nèi)的50多個國家和地區(qū)獲準(zhǔn)上市。該藥是一可逆的、選擇性抗膽堿酯酶藥。其特點是對中樞膽堿酯酶有更高的選擇性和專屬性。與第一個上市用于治療AD的藥物他克林相比，具有劑量小、毒性低、耐受性好和價格低廉的優(yōu)點。因此，多奈哌齊是治療輕度至中度AD更有價值的藥物。多奈哌齊的有效劑量為5mg和10mg，一日1次�？诜�有效，相對生物利用度100%。食物不影響吸收速率。該藥不良反應(yīng)少，主要有惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸不適、失眠和頭暈等，大多在起始劑量和調(diào)整劑量中出現(xiàn)，一般都是暫時性和輕微的。重要的是，該藥沒有任何肝臟毒性反應(yīng)，不需要監(jiān)測肝功能。臨床研究證實：多奈哌齊是一種很有潛力的專屬性AChE抑制劑，應(yīng)用后可以提高AD病人的認(rèn)知能力和綜合功能，是治療輕度至中度AD的有效藥物。