阿爾茨海默病診斷標準的臨床實用性

    隨著近20多年來分子遺傳學、神經生物化學和神經影像學的研究進展，人們對阿爾茨海默病的發展過程和發展階段有了更新、更全面的認識，對引起老年期癡呆的原因也有了更深入的了解。2007年，NINCDS-阿爾茨海默病RDA在Lancet Neurology上發表了供臨床研究用的診斷標準，首次把近年來生物學標志物的研究成果作為客觀依據納入修訂的診斷標準中，該標準認為結合阿爾茨海默病的核心癥狀（早期、顯著的情景記憶障礙）及任一輔助指標（大腦磁共振成像示內側顳葉萎縮，腦脊液內淀粉樣蛋白或tau蛋白含量異常、大腦正電子發射斷層掃描示大腦雙側顳葉糖代謝減低或淀粉樣蛋白沉積、直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變所致癡呆），即可做出阿爾茨海默病的診斷。NINCDS-阿爾茨海默病RDA診斷標準為阿爾茨海默病的臨床診斷提供了一個嶄新的視角，它強調了生物學標志物在阿爾茨海默病診斷中的作用，但其臨床的適用性也因此受到了許多臨床醫師的質疑，因為其所納入的生物學標志物并沒能覆蓋阿爾茨海默病疾病發展的全過程。

    二、最新修訂版阿爾茨海默病診斷標準的特點
    從2009年開始，美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會組織了一系列的專家協商會議，試圖制定一個能充分反映阿爾茨海默病疾病發展過程、供臨床和科研使用的診斷標準。隨之由美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協會聯合牽頭組建了3個獨立的工作小組，分別進行阿爾茨海默病癡呆診斷標準、阿爾茨海默病源性輕度認知損害（MCI）診斷標準和阿爾茨海默病臨床前階段診斷標準的制定工作，最后形成了1個推薦意見和3個獨立的診斷標準，并于2011年5月在Alzheimers﹠Dementia上正式發表。最近首都醫科大學宣武醫院神經內科的賈建平教授親自率領研究團隊，對這個最新的診斷標準進行了認真的翻譯，力圖及時地把阿爾茨海默病研究領域的最新成果介紹給國內同行們，這將為我國阿爾茨海默病臨床科學研究者開展高質量的相關研究提供有益的幫助，并為探索適合于我國阿爾茨海默病患者的診斷標準奠定重要基礎。

    將最新修訂版的阿爾茨海默病診斷標準與1984年版NINCDS-阿爾茨海默病RDA診斷標準相比較，可見兩個顯著的差別：一是增加了能反映阿爾茨海默病潛在疾病狀態的生物學標志物；二是編制了能體現阿爾茨海默病不同認知障礙階段的診斷標準。由于阿爾茨海默病神經病理改變與阿爾茨海默病的臨床癥候群之間存在著很大的異質性，為了在阿爾茨海默病診斷標準中能更準確、客觀地進行表述，工作小組專家們針對阿爾茨海默病的發展過程和發展階段分別提出阿爾茨海默病病理生理過程（阿爾茨海默病-P）和臨床階段（阿爾茨海默病-C）兩個概念，試圖從語義和概念上對兩者進行必要的區分。此外，還根據阿爾茨海默病認知障礙程度從無到有、從輕到重的不同階段，提出了阿爾茨海默病臨床前階段、阿爾茨海默病源性MCI和阿爾茨海默病癡呆等3個嶄新的概念。所謂阿爾茨海默病臨床前階段指的是：無任何癥狀、但有反映阿爾茨海默病病理改變的生物學標志物的人群，或有輕微的認知功能減退、但還不符合MCI臨床診斷標準的人群；而阿爾茨海默病源性MCI主要針對的是那些經過若干年時間可進展為阿爾茨海默病癡呆的MCI患者；阿爾茨海默病癡呆則包括不典型阿爾茨海默病、典型阿爾茨海默病和混合型阿爾茨海默病等3種形式。

    先前人們已經清楚地認識到：隨著阿爾茨海默病-P的進展，認知功能障礙是逐漸出現并加重的。因此，以往阿爾茨海默病的診斷標準通常以阿爾茨海默病是一個臨床病理實體為前提，認為凡是滿足阿爾茨海默病臨床診斷的患者，都應該存在相對應的阿爾茨海默病病理改變。而實際上阿爾茨海默病臨床表現和病理變化之間存在很大的不一致性，有廣泛阿爾茨海默病神經病理變化的患者，如：彌漫性神經炎性斑塊沉積，可能并不伴有顯著的臨床表現。1984年版的診斷標準嚴格遵循臨床-病理對應的模式，不能反映阿爾茨海默病在最終進展為癡呆之前病理改變逐漸累積的發展過程，特別是介于正常與癡呆之間的這種中間階段的阿爾茨海默病病理變化情況，而修訂版的診斷標準則重點討論這種中間階段臨床表現和病理改變的特點，以及臨床表現和病理改變的不一致。

    三、特異性生物學標志物有助于阿爾茨海默病的早期診斷
    1984年版的阿爾茨海默病診斷標準僅以臨床表現和病理學改變作為依據，然而近年來有關生物學標志物證據在臨床診斷中的應用越來越受到人們的普遍關注。通常人們把生物學標志物分為兩大類：一是反映Aβ沉積的生物學標志物，如：腦區異常淀粉樣蛋白的沉積和腦脊液中Aβ42的減低；二是反映神經元損害的生物學標志物，如：腦脊液中tau蛋白升高（總的tau蛋白和磷酸化的tau蛋白）、顳頂葉皮質脫氧葡萄糖攝入減少、海馬或顳頂葉的萎縮。確定用于臨床診斷的生物學標志物，不但需要與阿爾茨海默病-P之間有很好的相關性，而且要求對阿爾茨海默病診斷具有良好的特異性。修訂版中阿爾茨海默病疾病發展的3個階段均提到了生物學標志物，但在每個階段，生物學標志物在診斷中所發揮的作用不盡相同。在阿爾茨海默病臨床前階段，生物學標志物對幫助確立是否存在阿爾茨海默病-P有著不可替代的作用；而在阿爾茨海默病癡呆和阿爾茨海默病源性MCI，患者的臨床表現對診斷最為重要，生物學標志物僅是輔助的支持性證據。

    四、最新修訂版的阿爾茨海默病診斷標準仍存在局限性
    雖然反映阿爾茨海默病-P和阿爾茨海默病-C的新概念和新分期的提出，對制定新的阿爾茨海默病診斷標準有著十分重要的意義，但是我們也要認識到目前劃分生物學標志物的正常和異常的界限值并不是太可靠，還需要進行更多的臨床研究來統一、規范和標準化生物學標志物的評估體系。此外，我們應該看到新的阿爾茨海默病診斷標準的理論依據完全依賴于Aβ異常學說，但Aβ代謝異常僅是阿爾茨海默病眾多的發病機制之一，并不能代表阿爾茨海默病-P的全部。而且目前的臨床研究也尚未證實生物學標志物出現異常的老年人一定就會發展為阿爾茨海默病癡呆，因此，我們如果在無癥狀的臨床前期單純依據陽性的生物學標志物檢測結果做出阿爾茨海默病診斷，就極易造成部分人群臨床診斷上的錯誤。即便是正確診斷的那部分人群，從無癥狀的阿爾茨海默病臨床前階段發展到阿爾茨海默病癡呆大概需要10~20年的時間，然而目前還沒有更可靠的治療措施可供臨床醫師采用，輕率地做出診斷無疑會引來不必要的醫學道德和倫理上的爭議。當然，新的阿爾茨海默病診斷標準的頒布，在使阿爾茨海默病的診斷獲得了直接證據的同時，也為阿爾茨海默病的臨床診斷提出了更高的要求，生物學標志物檢測將會直接增加患者的就醫成本，廣泛開展相關的生物學標志物診斷技術也將對現行的醫療體系產生一定的影響。

    總之，新的阿爾茨海默病診斷標準中所定義的阿爾茨海默病疾病分期等概念，體現了阿爾茨海默病疾病發展的全過程，并強調可以通過聯合檢測多種生物學標志物使得阿爾茨海默病患者的早期識別和早期診斷得以實現。與之相應的是，阿爾茨海默病治療的時間窗也隨之前移到認知損害癥狀出現前的“臨床前”階段，從而有望通過早期干預更大限度地治療已存在阿爾茨海默病分子病理變化的“正常”人，以延緩阿爾茨海默病臨床病理過程的發展速度。因此，新的阿爾茨海默病診斷標準的推廣和應用無疑將提高我國阿爾茨海默病臨床研究的水平，對廣大臨床醫師開展規范化的臨床診療活動也會有很好的指導作用。但是需要注意的是，阿爾茨海默病新定義及修訂后的研究用診斷標準，由于諸如人種、地域和文化等差異，其科學和實踐價值還有待于進一步評判。我們既要重視生物學標志物在阿爾茨海默病診斷中的價值，也不要忽略個體化的臨床癥狀對阿爾茨海默病診斷不可替代的重要作用。（來源：陳曉春 《新近推出的阿爾茨海默病診斷標準的臨床實用性》 中華神經科雜志2012年5月第45卷第5期）