一、左旋多巴和復(fù)方左旋多巴制劑
1. 左旋多巴( Levodopa)
2. 復(fù)方左旋多巴制劑
①美多芭(SM):為左旋多巴與羥芐絲肼4:1的混合片劑或膠囊,(含左旋多巴200mg,羥芐絲肼50mg)。國產(chǎn)<多巴芐絲肼>含量同上。美多巴控釋膠囊(MadoparHBS)含左旋多巴100mg和羥芐絲肼25mg。吸收緩慢,血濃度平穩(wěn),維持時(shí)間長。美多巴‘快’片(MadoparDM)含左旋多巴100mg和羥芐絲肼25mg。為水溶彌散型,起效快,作用時(shí)間短。
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美多芭 |
左旋多巴200mg,芐絲肼50mg |
上海羅氏制藥有限公司 |
②息寧片(Sinemet):有兩種劑型:每片含左旋多巴200mg與甲基多巴肼(Carbidopa)50mg,即4:1;另一種是10:1,即每片含左旋多巴250mg與甲基多巴肼25mg。
③息寧控釋片(Controlled release Sinemet):為帕金寧的控釋制劑,使成為單層分子顆粒,逐層緩慢吸收,達(dá)到控釋目的。其生物利用度相當(dāng)于非控釋片的70%,應(yīng)適當(dāng)加量。由于控釋作用使血濃度峰值后移,減少用藥次數(shù),血濃度相對平穩(wěn),可減少胃腸反應(yīng)和劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象。
適應(yīng)癥 原發(fā)性帕金森氏病。腦炎后
帕金森氏綜合征、癥狀性帕金森氏綜合征、服用含吡多辛的維生素制劑的帕金森氏病或帕金森綜合征的病人。
二、多巴胺能增強(qiáng)劑
金剛烷胺(amantadine):金剛烷胺抗PD的作用機(jī)制尚未十分清楚。金剛烷胺在腦內(nèi)促進(jìn)突觸前神經(jīng)末稍DA釋放或延緩DA的再吸回神經(jīng)末稍內(nèi),可增加突出間DA濃度,從而增強(qiáng)黑質(zhì)紋狀體區(qū)的DA能作用。可能也有抗膽堿能活性。約對2/3病例初期可改善震顫和運(yùn)動(dòng)減少。口服48h生效,半衰期10~28.5小時(shí),可減輕癥狀43%。約86%以原形從尿中排出。
金剛烷胺具有以下藥理作用:降低左旋多巴在外周的降解,促其進(jìn)入腦循環(huán);促使殘存的多巴胺能神經(jīng)元合成釋放多巴胺;抑制多巴胺的再攝取;直接激動(dòng)多巴胺受體;它是NMDA受體復(fù)合物陽離子通道阻滯藥。可阻斷由M膽堿受體及代謝型谷氨酸受體激動(dòng)藥激活的NMDA調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化的作用,從而減少乙酰膽堿釋放,間接拮抗膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)傳導(dǎo)。對PD各種癥狀均能改善,對肌強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)障礙療效較好,對震顫療效較差。常與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)較少、輕、短暫且可逆。可有嗜睡、眩暈、食欲減退、直立性低血壓等。偶致驚厥。與抗膽堿藥合用可出現(xiàn)幻覺、精神錯(cuò)亂、惡夢、昏睡、眩暈等;嚴(yán)重者可致驚厥或心律失常。
三、DA降解酶抑制劑
(一)、外周脫羧酶抑制劑
1. 卡比多巴(kabidopa)為外周脫羧酶抑制劑,不易進(jìn)入中樞,僅抑制外周左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺,使循環(huán)中左旋多巴含量增加,因而進(jìn)入中樞的左旋多巴的量也增多,左旋多巴在腦內(nèi)經(jīng)多巴胺脫羧酶作用轉(zhuǎn)化為多巴胺而發(fā)揮藥理作用,改善震顫麻痹癥狀。
2.芐絲肼 為外周多巴脫羧酶抑制劑, 作用類似卡比多巴。口服吸收快, 吸收率約58%, 在腸內(nèi)代謝, 由尿排泄, 12小時(shí)排泄約90%。一般芐絲肼與左旋多巴按1∶4配伍應(yīng)用
(二、單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B inhibitors):此類藥物可以阻斷自由基的生成及阻斷外源性神經(jīng)毒素MPTP轉(zhuǎn)化為MPP+,還可以選擇性地抑制多巴胺(DA)降解成高香草酸(HVA),增加多巴胺的蓄積。
1.
司來吉蘭(S
elegiline,
金思平,思吉寧,咪多吡):為高度選擇性MAO-B抑制劑。口服從胃腸道吸收迅速,易通過血腦屏障入腦。口服后1小時(shí)達(dá)血清峰濃度,t1/2平均為40小時(shí)。可減少紋狀體多巴胺的代謝,抑制突觸前膜對多巴胺的再攝取。通過抑制MAO-B使MPTP不能轉(zhuǎn)化為MPP+,阻止MPTP誘發(fā)的試驗(yàn)性PD。用于治療各階段的PD。單用對輕型者有效,與左旋多巴合用可明顯增強(qiáng)療效,出現(xiàn)“開關(guān)”現(xiàn)象及其他運(yùn)動(dòng)障礙者尤其適用。
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金思平 |
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南京思科藥業(yè)有限公司 |
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咪多吡 |
司來吉蘭 |
芬蘭奧立安集團(tuán) |
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思吉寧 |
鹽酸司來吉蘭 |
德國通益/麥克樂制藥公司 |
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2. 雷沙吉蘭(Rasagiline)
(三)、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT inhibitors)此類藥物可以增加腦內(nèi)多巴胺濃度并減少多巴胺分解所產(chǎn)生的自由基,減少左旋多巴的用量。
1. 托卡朋(Tolcapone,(森得寧)):托卡朋是一種選擇性和可逆性的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。COMT的功能是清除有生物活性的兒茶酚及其它一些羥基代謝物,在脫羧酶抑制劑存在時(shí),COMT為大腦和外周左旋多巴轉(zhuǎn)化為3-甲基-4-羥基-L-苯丙氨酸(3-OMD)的主要代謝酶。
托卡朋的確切作用機(jī)制尚不清楚,但很可能與其抑制COMT并改變左旋多巴的血漿藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有關(guān)。當(dāng)托卡朋與左旋多巴和芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑(如卡比多巴)聯(lián)合使用時(shí),血漿左旋多巴水平較單用左旋多巴和芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑時(shí)的維持時(shí)間更長,可能因此導(dǎo)致大腦中更持久的多巴胺能激活,從而對帕金森氏病人的體征和癥狀產(chǎn)生更強(qiáng)的緩解作用,并增加左旋多巴的不良作用,有時(shí)需因此降低左旋多巴的用量。托卡朋進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量很小,但在動(dòng)物上已表現(xiàn)出對中樞COMT活性的抑制作用。
托卡朋的不良反應(yīng)主要有嚴(yán)重的肝臟反應(yīng)和抗精神病藥惡性綜合癥。托卡朋用于接受左旋多巴和卡比多巴聯(lián)合治療的原發(fā)性帕金森病的輔助治療。
2. 恩他卡朋(entacapone,
珂丹)在外周血與腦內(nèi)對COMT的抑制作用與劑量有關(guān),小劑量只在外周血中起作用,且抑制作用為可逆的。藥物吸收迅速,tmax為45min,半衰期較托卡朋短,作用時(shí)間約為2小時(shí)。在腦內(nèi)藥物作用與托卡朋相似。
恩他卡朋(entacapone,商品名 珂丹
Comtan,簡稱 Ent)是一個(gè)特異性外周兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMTI),為Orion研制生產(chǎn)的一類新藥。美國食品和藥物管理局(FDA)于1999年10月批準(zhǔn)該藥上市,用于帕金森病(PD)的輔助治療
【適應(yīng)證】本品可與左旋多巴/卡比多巴合用作為治療原發(fā)性帕金森病的輔助用藥。
四、多巴胺受體激動(dòng)藥(Dopamine receptors agonists) 這類藥物不受黑質(zhì)細(xì)胞持續(xù)減少的影響,可以選擇性的作用于特異的多巴胺受體,理論上還能減少自由基的產(chǎn)生。
(一)麥角類多巴胺受體激動(dòng)藥(Ergot dopamine receptors agonists)
1. 甲磺酸溴隱亭(bromocriptine,克瑞帕,佰莫亭,溴隱亭片) 溴隱亭口服后腸道吸收迅速但不完全,僅30%,有明顯的首過效應(yīng)。口服后60分鐘顯效,1-2小時(shí)后血藥濃度達(dá)高峰,t1/2約3小時(shí)。經(jīng)肝臟代謝,代謝產(chǎn)物大部分由膽道排出,尿中有其代謝物2-溴麥角酸,2-溴異麥角酸。溴隱亭治療PD,對肌張力增強(qiáng)和運(yùn)動(dòng)遲緩的療效教震顫為佳,主要為輔助左旋多巴控制過度“開關(guān)”現(xiàn)象和不自主運(yùn)動(dòng)現(xiàn)象。或用于左旋多巴療效不佳的患者。早期與左旋多巴/卡比多巴合用可減少左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙或運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的發(fā)生。重癥患者或較晚期病例加用溴隱亭可直接激動(dòng)D2受體,提高療效。其不良反應(yīng)與左旋多巴近似。主要有胃腸道反應(yīng):初期出現(xiàn)惡心、嘔吐等。心血管反應(yīng):頭暈和直立性低血壓。可有“首劑現(xiàn)象”,引起心、血管性虛脫。精神癥狀:幻視、幻聽,精神混亂等。有以下的藥物間相互作用:
1)忌與降壓藥合用。
2)不能與口服避孕藥合用。
3)利血平、吩噻嗪類和丁酰苯類藥物可拮抗溴隱亭的多巴胺受體激動(dòng)作用。
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克瑞帕 |
甲磺酸-a-二氫麥角隱亭 |
意大利普利化學(xué)工業(yè)公司 |
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佰莫亭 |
甲磺酸溴隱亭 |
匈牙利吉瑞藥廠 |
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溴隱亭片 |
甲磺酸溴隱亭 |
瑞士諾華視康公司 |
2. 培高利特(pergolide,協(xié)良行) :多巴胺D1、D2受體激動(dòng)藥。為長效、強(qiáng)效擬多巴胺藥,強(qiáng)度為溴隱亭的10-100倍。口服后吸收迅速,1-2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值,血漿蛋白結(jié)合率約90%。96小時(shí)后血漿中尚可測到該藥,口服后7日完全消失。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎和腸道排出,約5%經(jīng)乳腺排出。常作為輔助藥與左旋多巴或外周脫羧酶抑制劑合用。與左旋多巴合用可改善震顫。睡前服藥可改善晨起肌緊張癥。對出現(xiàn)“開關(guān)”現(xiàn)象的病人,可延長開的時(shí)間。其不良反應(yīng)常見有幻覺和精神混亂。部分患者有惡心、嘔吐、直立性低血壓、肝功異常等。過量中毒則出現(xiàn)心絞痛復(fù)發(fā),下肢紅斑性肢痛病。用于帕金森氏病癥狀的輔助治療
3. 吡貝地爾(piribedil,
泰舒達(dá)緩釋片) : 是一種多巴胺能激動(dòng)劑,可刺激大腦黑質(zhì)紋狀體突觸后的D2受體及中腦皮質(zhì),中腦邊緣葉通路的D2和D3受體,提供有效的多巴胺效應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,吡貝地爾可刺激大腦代謝,同時(shí)刺激皮質(zhì)電發(fā)生,增加氧消耗,提高大腦皮質(zhì)組織PO2,增加循環(huán)血量;在人體,吡貝地爾治療期間出現(xiàn)以“多巴胺能”類型刺激腦皮質(zhì)電發(fā)生,對多巴胺所致的各種功能具有臨床作用。對于外周循環(huán),本藥可增加股血管血流量,這一作用機(jī)制可能是由于抑制交感神經(jīng)張力所致。吡貝地爾作為單一藥物療法或與左旋多巴合用治療帕金森氏病,改善老年患者的病理性認(rèn)知和感覺神經(jīng)功能障礙,如注意力和/或記憶力下降,眩暈。動(dòng)脈病變的痛性癥狀(步行時(shí)痛性痙攣)。循環(huán)源性的眼科障礙等。
(二)非麥角類多巴胺受體激動(dòng)藥(Non-ergot dopamine receptors agonists)
1. 鹽酸
普拉克素(
Pramipexole,
森福羅):
普拉克索是一種非麥角類多巴胺激動(dòng)劑。體外研究顯示,普拉克索對D2受體的特異性較高并具有完全的內(nèi)在活性,對D3受體的親和力高于D2和D4受體。普拉克索與D3受體的這種結(jié)合作用與帕金森氏病的相關(guān)性不明確。普拉克索治療帕金森氏病的確切機(jī)制尚不清楚,目前認(rèn)為與激活紋狀體的多巴胺受體有關(guān)。動(dòng)物電生理試驗(yàn)顯示,普拉克索可通過激活紋狀體與黑質(zhì)的多巴胺受體而影響紋狀體神經(jīng)元放電頻率。【適應(yīng)癥】本品被用來治療特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀,單獨(dú)(無左旋多巴)或與左旋多巴聯(lián)用。例如,在疾病后期左旋多巴的療效逐漸減弱或者出現(xiàn)變化和波動(dòng)時(shí)(劑末現(xiàn)象或“開關(guān)”波動(dòng)),需要應(yīng)用本品。
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森福羅 |
鹽酸普拉克索片 |
勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司 |
2. 羅匹尼羅Ropinirole
五、 抗膽堿能制劑(Anticholinergics)由于PD病人紋狀體中DA含量降低,膽堿功能占優(yōu)勢,因而抗膽堿能藥物通過糾正DA與乙酰膽堿的失衡而起治療作用。對肌強(qiáng)直、少動(dòng)、震顫的改善率分別為38%、28%、20%。主要副作用:口干、便秘、排尿困難、視物模糊;對
前列腺肥大或
青光眼者禁用;由于抑制中樞的乙酰膽堿,可使記憶和認(rèn)知功能減退,對>70歲老年不宜采用。
1. 丙環(huán)定(Procyclidine)別名,開馬君/卡馬特靈:丙環(huán)定有中樞抗膽堿作用,藥理及應(yīng)用與苯海索相似。尚有直接松弛平滑肌作用。口服作用持續(xù)時(shí)間1~4小時(shí)。用于震顫麻痹及藥物引起的錐體外系反應(yīng)。震顫麻痹:開始每次2.5mg,每日3次,飯后服。然后每次5mg,每日3次,需要時(shí)睡前加5mg。每日總量20~30mg,藥物引起的錐體外系綜合征:口服開始每次2.5mg,每日3次。如需要每日可增加2.5mg。 (1)不良反應(yīng)與苯海索者相似。(2)老年患者較敏感。(3)青光眼、心動(dòng)過速、尿潴留患者禁用。
2. 苯海索(Benzhexol)別名,安坦:為中樞M-膽堿受體阻斷藥。易從胃腸道吸收。口服1小時(shí)有效,作用持續(xù)6-12小時(shí)。以原形及代謝物形式從腎臟排出。主要用于PD的對癥治療,對所有癥狀都有一定的緩解作用。不良反應(yīng)主要為其外周抗膽堿作用所致,如口干、散瞳、視力模糊、心率加快等。少數(shù)有精神障礙、幻覺、尿潴留等。
3. 苯扎托品 Benztropine
4. 哌立登Biperiden
5. 普羅吩胺 Ethopropazine
六、神經(jīng)元保護(hù)劑
PD的藥物治療在過去的二十余年中已有了很大的進(jìn)步,而且一些有前途的新型治療方法不斷涌現(xiàn)。盡管左旋多巴能顯著改善癥狀,但其死亡率相對無明顯改變,且認(rèn)為左旋多巴治療出現(xiàn)藥物效率減退,加速疾病的退行性進(jìn)展。盡管病因?qū)W與基因和環(huán)境因素有關(guān),但最近相關(guān)研究表明,異常蛋白、氧自由基、谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性、調(diào)亡機(jī)制、線粒體能量損害和一氧化氮(NO)過產(chǎn)生有關(guān),為減緩疾病進(jìn)展的新型治療方案設(shè)計(jì)提供了理論原理。為了獲得有效的治療效果,改善疾病進(jìn)展和神經(jīng)保護(hù)性治療必需在疾病的早期進(jìn)行,因此早期的神經(jīng)保護(hù)治療顯得越來越重要。主要有神經(jīng)生長因子和
神經(jīng)節(jié)苷脂。
1.神經(jīng)生長因子
2.神經(jīng)節(jié)苷脂 神經(jīng)節(jié)苷脂:能增加細(xì)胞攝取外源行DA的能力和對抗MPP+致DA神經(jīng)細(xì)胞毒性及促進(jìn)其修復(fù)作用。
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施捷因 |
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽 |
阿根廷TRB藥廠 |
GM1能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。作用機(jī)理是促進(jìn)“神經(jīng)重塑neuroplasticity”(包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長和突觸生成)。GM1對損傷后繼發(fā)神經(jīng)退化有保護(hù)作用。應(yīng)用GM1后對腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善和損傷后腦水腫的減輕有良好的影響。GM1通過改善細(xì)胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示GM1可改善帕金森氏病所致的行為障礙。
其他:
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阿爾馬爾 |
鹽酸阿羅洛爾 |
日本住友制藥株式會(huì)社 |
本藥有α及β-受體阻斷作用,其作用比大致為1:8。本藥通過適宜的α阻斷作用,在不使末梢血管阻力升高的情況下,呈現(xiàn)β阻斷作用所致的降壓效應(yīng)。
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正瑞 |
環(huán)戊硫酮片 |
山東正大福瑞達(dá)制藥有限公司 |
【適應(yīng)癥】治療舍格林綜合癥(口、眼、鼻干燥綜合癥)、糾正因服用某些藥品(如安定劑、抗抑郁藥、抗帕金森病藥等)引起的藥源性及口咽區(qū)接受放射治療后引起的口干癥。