腎臟移植當前進展及展望

      我們知道腎移植是開展最早也是例數最多的器官移植，據1999年美國移植登記處資料，該年全世界581個移植中心共行腎移植26,223例，截至1999年，全世界腎移植總數已超過473,597例。其人/腎的一年存活率都已超過90%，在腎移植累積總數超1000例的大移植中心三年的移植腎存活率也平均達到80%；但是其10年存活率平均仍低于50%。我國目前年腎移植例數已接近5000例，大移植中心的人/腎近遠期生存率已達到國際先進水平。盡管腎移植取得如此巨大的成績，并使其日益成為一種常規手術，但是由于供體的短缺，使得只有少部分尿毒癥患者有機會接受移植；其次，由于免疫抑制劑的副作用，使腎移植受者處于感染及腫瘤的高風險中；再者，移植腎的長期存活并沒能顯著地提高。為了使更多尿毒癥患者能得到長期生存，近年腎移植在四個關鍵方面有所新進展，同時如何解決這四個關鍵方面也是腎移植在21世紀面臨的挑戰：（1）新型免疫抑制劑的研制及運用，以期獲得合理的免疫抑制治療；（2）慢性排斥的機理研究及克服慢排；（3）免疫耐受的誘導及新的治療靶點的研究；（4）增加可利用的器官數。

 

 

1.  第一類免疫抑制劑包括最早使用的糖皮質激素、硫唑嘌呤以及隨后出現的抗淋巴細胞球蛋白等。此類藥物的特點是非特異性和具有廣泛的免疫抑制作用。

 

2.   第二類有環孢素A（CSA）和普樂可復（FK506）。環孢素在八十年代中期廣泛應用于臨床后，使尸體腎移植的一年存活率從50%提高到90%；FK506與環孢素結構不同，但作用機制類似，因此這一類藥物也被稱為鈣調神經蛋白抑制劑。臨床觀察發現，盡管CSA運用后提高了一年移植物存活率，但對移植物半壽期延長僅產生有限的影響。移植腎長期存活不能提高的主要原因是慢性移植腎腎病（CAN），而CSA可引起藥物相關的腎血管收縮，減少腎小球濾過率，引起腎間質纖維化，反而是引起CAN的原因，因此如何減少鈣調神經蛋白抑制劑的腎毒性，小劑量甚至停用CSA的免疫抑制方案成為近年研究的熱點。

 

與此同時，如何合理地用好CSA也是近年研究的另一個熱點。眾所周知，CSA劑型的改革，改善了藥物的吸收及代謝，提高了療效，減少了毒副作用，也使通過藥物代謝動力學來合理調整環孢素劑量成為臨床可行。通過對CSA的藥物濃度AUC分析及對CSA峰值抗排斥作用機制的認識，不少單位正逐步接受以AUC或簡化的AUC測定方法甚至單純C2來調整環孢素用量，而非習慣地運用不精確的CSA谷值作為調整CSA用量的依據。

 

FK506盡管與CSA作用機制類似，但其活性約為環孢素的10—100倍，抗排斥作用強，在慢排及難治性排斥的治療上可能優于CSA，以FK506與霉酚酸結合的免疫抑制方案的報道日益增多，將可能成為標準治療方案之一。

 

3.第三類以霉酚酸酯（MMF）及雷帕霉素（RPM）為代表。MMF是通過阻斷次黃嘌呤單磷酸脫氫酶抑制T和B淋巴細胞增殖，其不僅抑制細胞毒T細胞的基因表達，而且阻斷抗體生成。MMF應用有三大優勢：①MMF用于預防急性排斥使排斥發生率下降一半以上，許多移植中心在三聯治療中將AZA替換成MMF；②MMF可以有效地治療急性難治排斥及首次發生的細胞性排斥，使移植腎失功及抗淋巴細胞制劑的應用率都減少一半以上；③MMF較強的抗排斥作用，使小劑量應用甚至停用CSA的治療方案成為可能，因此在CAN的治療上具有一定的優勢。RPM與FK506結構類似，但作用機制不同，腎毒性低，免疫抑制作用強，目前正逐步應用于臨床，有望成為一種基礎的免疫抑制劑。

 

4.第四類是最新的免疫抑制劑，如抗IL-2R單克隆抗體（Zenapax和SDZ CHI 621等），抗CD40L單克隆抗體，FTY720等。IL-2R單克隆抗體，因其高選擇性，副作用少，有可能誘導免疫耐受等優點，已在臨床上廣泛應用。

 

FTY720與傳統的免疫抑制劑結構完全不同，其選擇性地作用于淋巴細胞，引起其凋亡或歸巢入淋巴結中，從而減少外周淋巴細胞數，但對粒細胞及單核細胞的活性不產生影響，與CSA和RPM有協同作用。因此FTY720可能是一種低毒，特異性強，頗有前景的免疫抑制劑。

 

我們也看到任何一種免疫抑制劑，任何一種免疫抑制方案都將面臨最大抗排斥效果及最小毒副作用相互制約的矛盾。研制新型免疫抑制劑，合理運用每種免疫抑制劑及免疫抑制方案，一直是器官移植研究的重點。

 

 

CAN是移植腎失功的重要原因，近期針對CAN的研究主要是對其發病機制有了較深入的進展。

 

1.CAN的免疫因素：如排斥、免疫抑制劑劑量不足、HLA匹配等；

 

2.CAN的非免疫因素：如冷缺血時間延長，供腎本身的損傷，供腎大小與受者體重的不匹配，高脂血癥，CMV感染，免疫抑制劑腎毒性等。

 

3.CAN的防治：迄今CAN尚無明確有效的處理方法，主要針對CAN的各危險因素進行預防，包括：（1）提高移植手術技巧；（2）選擇HLA配合較好的供腎；（3）合理使用鈣調免疫抑制劑及使用有效和腎毒性少的新免疫抑制劑及方案；（4）預防病毒感染，等。

 

 

不用免疫抑制，而使移植器官能長期存活即免疫耐受，是當前也是今后器官移植研究的熱點。最近提出的“接近耐受”（almost tolerance）即采用有效措施后僅需小劑量免疫抑制劑，就能保持良好的移植腎功能，目前正在研究的方法包括：供體特異性輸注，特殊抗體的應用，基因修飾等。

 

 

由于供體缺乏，僅10%左右的尿毒癥患者有機會接受腎移植，為了解決這日益尖銳的矛盾，任何可行的擴大供體來源的方法都要考慮，如老年供體、無心跳供體、邊緣條件供體等運用于臨床也是目前及今后一段時間值得探討的課題。

 

 

在美國活體捐腎腎移植約占28%，并且數量還在逐年上升。為了盡量減少親屬供體捐腎手術的損傷，減少疼痛、感染，及切口疝的發生率，縮短住院時間，腹腔鏡下供體腎切除術運用逐漸廣泛。隨著手術技巧的成熟，目前已成為國外一些大中心行活體供腎切除的常規手術方法，與常規取腎手術相比，視野好，平均取腎時間短，熱缺乏時間控制在理想范圍，供體已幾乎沒有并發癥，且恢復時間快，受者的移植腎功能也未受到明顯影響。

 

 

為了充分利用有限的供腎資源，盡量作到供受、者的HLA匹配，提高腎移植受者的長期存活，供腎地域分配勢在必行。

 

 

異種移植存在著四個難點：超急性排斥反應，血管性排斥反應，細胞性排斥反應及人畜共患病。過去幾年中異種移植已取得較大進展。尤其認識到Galα1-3GaL在超排發生中的作用，通過抑制供體Galα1-3GaL的表達，抑制受者補體系統，已能控制超排。但其余三個難點尚未有突破性進展，因此異種移植運用到臨床尚有距離。