痛風治療

中山大學附屬第二醫院 戴冽

降尿酸治療
    別嘌呤醇 
    別嘌呤醇是最常用的降尿酸藥物，但許多患者血尿酸不能降至目標值，且存在安全性問題，其最嚴重副作用為別嘌呤醇超敏綜合征（AHS），可致死�？导{（Khanna）發現，腎損害患者AHS發病率為0.41%～0.72%，最常見表現為急性腎衰竭，未校正估計AHS發病率較無腎損害者高3～4倍，校正后，腎損害者AHS發病率仍明顯高于無腎損害者，提示別嘌呤醇與急性腎衰竭可能相關。另有研究報告，腎損害、應用利尿劑和血清氧嘌呤醇>100 μmol/L與AHS發生相關，血清氧嘌呤醇30～100 μmol/L為適宜治療范圍。 
    尿酸酶 
    有報告重組A黃曲尿酸酶（拉布立酶）可用于治療嚴重慢性痛風，但其抗原性強、半衰期短，因此頑固性高尿酸血癥的痛風患者在應用6~12個月后，患者耐受性及藥物療效均較差。 
    一項雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗（RCT階段）納入治療失敗的痛風（TFG）患者，予靜脈注射Pegloticase（8 mg，q2w）、Pegloticase（8 mg，q4w）或安慰劑。結果為，6個月時q2w、q4w和安慰劑組血尿酸<6 mg/dl的患者分別占42%、35%和0；治療組痛風石明顯消退，3個月和6個月時痛風石完全消失的患者分別占22%和45%。 
    隨后為期1年的開放延長試驗（OLE）納入完成Ⅲ期臨床試驗的患者151例，進一步評估Pegloticase長期應用的安全性和療效。結果為，除RCT階段3個月后痛風發作次數和頻率持續減少外，OLE與RCT階段不良反應發生率（包括注射反應和嚴重不良事件）相似；療效方面，進入OLE后患者壓痛、腫脹關節數、疾病活動和疼痛的整體狀況評估持續改善；RCT階段治療組至少1處痛風石完全消失者為32例，進入OLE后新增21例；48例RCT階段血尿酸＜6 mg/dl的患者中有43例進入OLE后血尿酸仍＜6 mg/dl。OLE證實，TFG患者可長期耐受Pegloticase，療程延長至1年時風險無明顯增加，仍可維持癥狀改善及血尿酸降低。 
    但RCT階段結果顯示，Pegloticase治療組產生抗Pegloticase抗體（a-PGL）的患者比例明顯高于安慰劑組（88%對15%），且多數血尿酸持續＜6 mg/dl的持續有效者滴度<1:2430，而不能維持在6 mg/dl以下的短暫有效者滴度常>1:2430。a-PGL的形成加速了Pegloticase清除而失去降尿酸作用，但a-PGL僅明顯降低其血藥峰濃度和谷濃度。在短暫有效者中，在治療5周和8周內失去降尿酸作用的比例分別為80%和90%，當血尿酸水平升高時血清Pegloticase測不到而a-PGL水平升高，但兩者無相關性。在q2w和q4w治療組注射反應發生率分別為26%和40%，其中當血尿酸超過6 mg/dl時出現注射反應和高滴度a-PGL（平均1:28013）者分別占91%和59%，71%患者的注射反應發生于血尿酸無反應后。q2w治療組中，如血尿酸超過6 mg/dl時即停藥可使注射反應減少91%。上述結果提示，a-PGL與血尿酸無反應和注射反應相關，多數注射反應發生在血尿酸無反應之后，因此常規監測血尿酸可預測接受Pegloticase治療的患者不再獲益及注射反應風險增加的時間。 
    另外，尿酸酶是否增加氧化應激值得關注。赫什菲爾德（Hershfield）等觀察Pegloticase（8mg，q3w）對氧化應激的影響時發現，高基線血清異前列腺素F2（IsoP) 水平提示頑固性痛風患者的高尿酸血癥與高應激狀態相關，而Pegloticase治療導致的低尿酸血癥未明顯降低IsoP水平，且尿酸水平與IsoP水平不相關，這提示Pegloticase可能不增加氧化應激狀態。 
    選擇性腎小管尿酸轉運蛋白1（URAT1）抑制劑 
    RDEA594是一種新型選擇性腎小管尿酸轉運蛋白1（URAT1）抑制劑。臨床前毒性研究顯示長期應用安全性好且無明顯內臟毒性。Ⅰ期臨床試驗顯示，RDEA594（5~600 mg/d，共10 d）安全且有劑量依賴性降尿酸作用。 
    RDEA594Ⅱa期試驗納入21例血尿酸≥8.0 mg/dl的痛風患者，隨機分為RDEA594組11例（第1周200 mg qd，第2周400 mg qd）、安慰劑組5例及開放標簽別嘌呤醇組5例（300 mg qd，共2周）。RDEA594組1例患者因不宜用藥退出試驗。結果為，RDEA594組服藥1周和2周后血尿酸降至6 mg/dl以下者分別為40%和60%，平均下降超過40%，療效與別嘌呤醇組相當，明顯優于安慰劑組，提示RDEA594 200 mg和400 mg可有效降低血尿酸水平，因此被確定用于Ⅱa期劑量-療效研究。RDEA594組6例患者伴輕中度腎功能不全，在2周后血尿酸至少下降30%，肌酐清除率最低（53 ml/min）者下降40%，提示RDEA594對輕中度腎功能不全的痛風患者治療有效；尿酸排泄率低的患者在RDEA594治療后其尿酸清除率和24小時尿的尿酸水平與對照組接近，但無尿酸過度排泄，因此腎結石風險極低；患者對RDEA594耐受性好，未發生嚴重不良事件。目前RDEA594的Ⅱb期臨床試驗正在進行。

痛風發作治療 
    秋水仙堿 
    控制痛風急性發作的傳統藥物主要是非類固醇類抗炎藥（NSAID）、秋水仙堿和皮質類固醇。目前僅有1項關于秋水仙堿治療急性痛風發作的隨機安慰劑對照臨床試驗，結果為，治療48小時后大劑量秋水仙堿（平均6.7 mg）組患者疼痛緩解明顯優于安慰劑組，但均出現腹瀉。 
    最近的AGREE研究為隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，對184例急性痛風發作患者分別予小劑量（首劑1.2 mg，1小時后0.6 mg，共1.8 mg）或大劑量（首劑1.2 mg，此后6小時內0.6 mg/h，共4.8 mg）秋水仙堿，或安慰劑。結果為，在小劑量組、大劑量組和安慰劑組，首劑給藥后24小時、32小時疼痛改善[0-10視覺模擬評分（VAS）下降≥2分]患者的比例分別為43.2%、34.6%、17.2%和45.9%、38.5%、17.2%；小劑量組與大劑量組疼痛減輕50%的時間（24 h對24.5 h）及因24小時內疼痛無改善而使用解救藥的患者比例（31.3%對34.6%）相似，3組使用解救藥的時間分別為70 h、36.5 h和24 h；3組腹瀉發生率分別為23%、76.9%和13.6%，小劑量組總體不良反應與安慰劑組相似（36.5%對27.1%），且明顯低于大劑量組。藥代動力學分析發現，秋水仙堿大劑量與小劑量方案血藥峰濃度相似（6.8 ng/ml對6.2 ng/ml），但藥物暴露量為小劑量方案的2倍。該研究證實，額外的秋水仙堿藥物暴露未增加其療效而僅增加副作用，因此，對早期痛風發作患者不主張應用大劑量秋水仙堿，而推薦小劑量方案。 
    IL-1受體拮抗劑 
    最近研究發現，NALP3炎癥小體/IL-1通路在晶體誘導的關節炎中發揮重要作用，尿酸鹽晶體通過活化NALP3、促進IL-1β合成導致炎癥反應。 
    Canakinumab(ACZ885)為全人源化IL-1β單抗。有研究對200例接受Canakinumab或醋酸曲安奈德治療的難治性痛風性關節炎患者觀察8周后發現，與醋酸曲安奈德相比，Canakinumab 150 mg可快速緩解痛風性關節炎癥狀，使復發的相對危險性下降94%（45.4%對3.7%），且患者耐受性好。 
    Rilonacept為可溶性IL-1受體融合蛋白，可每周1次皮下注射160 mg。一項多中心隨機雙盲Ⅱ期研究顯示，與安慰劑對比，rilonacept可使人均痛風發作次數明顯減少（0.79對0.15），痛風發作≥1次者明顯減少（45%對15%），而副作用無明顯增加，主要為感染和骨骼肌肉系統異常，未發生死亡和嚴重感染。該研究證實，rilonacept明顯減少痛風復發，且安全性好。

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