驍悉(嗎替麥考酚酯膠囊)

【藥品名稱】
通用名：嗎替麥考酚酯膠囊
商品名：驍悉
英文名：Mycophenolate Moretil Capsules
漢語(yǔ)拼音：Matimaikao Fenzhi Jiaonang

【成份】
本品主要成份為嗎替麥考酚酯。

【性狀】
本品為橙色與藍(lán)色雙色膠囊，內(nèi)容物為白色粉末。

【藥理毒理】
嗎替麥考酚酸（MPA）的2-嗎啉代乙酯。MPA是一種強(qiáng)大的，選擇性的。非競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性的一磷酸次黃（嘌呤核）苷脫氫酶抑制劑，因此能夠抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷的從頭合成途徑使之不形成DNA。MPA對(duì)淋巴細(xì)胞具有比對(duì)其它細(xì)胞更強(qiáng)的抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用。本品對(duì)于預(yù)防器官排異反應(yīng)和治療同種腎移植病人難治性器官排異反應(yīng)有高效。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收當(dāng)口服后，本藥吸收迅速完全，并完成體前代謝，轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA。根據(jù)MPA的AUC，本藥口服后的平均生物利用度相對(duì)于靜注為94%，本藥在口服后血漿濃度尚不能系統(tǒng)性地測(cè)出。腎移植病人，在移植后的早期（移植后40天內(nèi)），同移植后晚期相比（移植后3-6個(gè)月），MPA的平均AUCS大約低30%。平均cmax大約低于40%。腎移植病人，1.5克，b.i.d，食物對(duì)嗎替麥考酚酯的吸收量無(wú)影響（MPAAUC）。但食物存在時(shí)，MPA的Cmax可降低40%。分布服藥后6-12小時(shí)后可觀察至血漿MPA濃度的第二次升高，符合肝腸循環(huán)。聯(lián)合服用消膽胺（4克，t,i.d），MPA的AUC大約降低40%，與肝腸循環(huán)的中斷一致。在臨床相關(guān)濃度，97%的MPA與血漿蛋白結(jié)合。代謝MPA主要通過(guò)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶形成MPA的葡萄糖甘酸酚（MPAG），后者不是藥理是學(xué)上的活性成份。在體內(nèi)，MPAG通過(guò)肝腸再循環(huán)被轉(zhuǎn)化成自由MPA。消除只有少量以MPA原形從尿液中排出（不足劑量的1%）。口服放射標(biāo)記的本藥后，幾乎可在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)原有劑量。服用后藥量的93%在尿在發(fā)現(xiàn)，6%在糞便中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)（81%）口服藥量以MPAG形式從尿液中排出。特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重腎功能不全的病人在一個(gè)單劑研究中（每組6個(gè)試驗(yàn)對(duì)象），嚴(yán)重慢性腎功能不全的受試者（腎小球?yàn)V過(guò)率小于25毫升/分鐘/1.73平方米）血漿MPA的AUC比正常健康受試者或輕度腎功能不全的受試者高28-75%。單次服用后，嚴(yán)重腎功能不全受試者或輕度腎功能不全的受試者M(jìn)PAG的AUC比輕度腎功能受損或正常健康受試者高3-6倍，這與我們已知的MPAG由腎臟消除一致。對(duì)嚴(yán)重慢性腎功不全病人，多劑量嗎替麥考酚酯的代謝情況尚未被研究。術(shù)后腎移植物功能延遲的病人腎移植術(shù)后移植物功能延遲的病人平均MPA的AUC0-12與那些植物功能正常的術(shù)后病人相比高2-3倍。肝功不全的病人在酒精性肝硬化的志愿中，相對(duì)來(lái)講，肝臟對(duì)MPA的葡萄糖配合酸化過(guò)程未受肝實(shí)質(zhì)疾病的影響。肝臟的疾病對(duì)該過(guò)程的影響很可能依賴于特殊的疾病。然而，肝膽管病變的肝病患者，如原發(fā)膽汁性肝硬化，會(huì)顯示出不同的效果。老人本品在老年人中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)未被正式研究過(guò)。

【適應(yīng)癥】
本品用于預(yù)防急性器官排異反應(yīng)，治療同種異體腎移植后難治性排異反應(yīng)，本品應(yīng)該與環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇同時(shí)應(yīng)用。

【用法用量】
預(yù)防腎移植排異反應(yīng)的劑量本品首劑應(yīng)在移植術(shù)后72小時(shí)之內(nèi)口服，在腎移植病人用，推薦每次1克，一天兩次（日劑量為2克）。雖然每次1.5克，一天兩次（日劑量3克）在臨床試驗(yàn)中用過(guò)，且是安全和有效的，但并沒(méi)有效果上的優(yōu)勢(shì)。每天接受本品2克的病人在整體安全性方面比接受3克的病人要好。本品應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)劑量的環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇同時(shí)應(yīng)用。治療難治性腎移植排斥的劑量臨床中，對(duì)難治性排斥的治療和維持劑量為每次1.5克，一天兩次（日劑量為3克）。所以，每天3克的劑量被推薦用于臨床。本品應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)劑量的環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇同時(shí)應(yīng)用。特殊用量指導(dǎo)中性粒細(xì)胞減少的病人：如果出現(xiàn)中性細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，絕對(duì)數(shù)小于1.3×103/微升），應(yīng)中斷給藥或減量，同時(shí)應(yīng)仔細(xì)觀察病人。嚴(yán)重腎功能損害的病人：對(duì)于有嚴(yán)重慢性腎功能損害（腎小球?yàn)V過(guò)率小于25毫升/分鐘/1.73平方米）的腎移植病人，在真渡過(guò)了術(shù)后早期后，應(yīng)避免合用大于每次1克，一天兩次的劑量。而且這些病人需要嚴(yán)密觀察。腎移植的功能延遲的病人：對(duì)術(shù)后移植物功能延遲的病人，無(wú)需高速劑量。嚴(yán)重肝功能不全的病人：對(duì)具有嚴(yán)重肝實(shí)質(zhì)疾病的腎移植病人無(wú)需劑量調(diào)整。（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。老人（大于等于65歲）：對(duì)腎移植病人，所推薦的口服每次1克，每天2次的劑量對(duì)老年人是合適的。兒童：兒科病人用藥的安全性和有效性資料尚未建立。兒科腎移植病人的藥代動(dòng)力學(xué)資料非常有限。

【不良反應(yīng)】
臨床經(jīng)驗(yàn)免疫抑制劑的副作用的發(fā)生常不易明確，因?yàn)橐环矫媸腔�礎(chǔ)病的存在，另一方面是其它多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。服用嗎替麥考酚酯或聯(lián)合服用嗎替麥考酚酯或聯(lián)合服用嗎替麥考酚酯、環(huán)孢菌素和皮質(zhì)類固醇的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、白細(xì)胞減少，膿毒癥和嘔吐，還有頻繁的某些類型的感染。（見(jiàn)警告）使用本品治療難治性腎移植排異的安全性與在三組對(duì)照的，每日3克、預(yù)防排異的試驗(yàn)中觀察到的安全性相同。同接受環(huán)孢菌素靜注治療的病人相比，腹瀉和白細(xì)胞減少，伴隨貧血、惡心、腹痛、膿毒癥、惡心和嘔吐、消化不良等不良反應(yīng)是主要的報(bào)道較多的副反應(yīng)。接受免疫抑制方案的病人，包括合并藥物的病人，接受本品作為部分免疫抑制的病人，發(fā)生淋巴瘤和惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加，尤其是皮膚（見(jiàn)警告）。術(shù)后3年內(nèi)，在免疫方案中接受本品治療的病人發(fā)生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一個(gè)預(yù)防腎移植排斥的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，每天3克的病人的發(fā)生率為1.6%，每天2克的病人的發(fā)生率為0.6%，安慰劑組為0%，硫唑嘌呤組的發(fā)生率為0.6%。在治療難治性腎移植的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，平均隨訪為期42個(gè)月的淋巴瘤發(fā)生率為3.9%。所有病人機(jī)會(huì)感染的危險(xiǎn)性增高，危險(xiǎn)性隨免疫抑制負(fù)荷增加（見(jiàn)警告）。對(duì)腎移植病人，用本品治療和用咪唑硫嘌呤治療，病人機(jī)會(huì)感染的總發(fā)生率相似。同年輕人相比，老年人，尤其那些接受本品作為聯(lián)合免疫抑制方案一部分的病人，一些感染（包括巨細(xì)胞病毒屬組織侵入病）、可能的胃腸出血的肺水腫的危險(xiǎn)增加。本品治療腎移植排斥的Ⅲ期對(duì)照試驗(yàn)，所報(bào)告的大于10%和3-﹤10%的不良反應(yīng)列于下表：身體系統(tǒng)在腎移植病人中所報(bào)告的副反應(yīng)（n=991）*全身反應(yīng)≧10%無(wú)力、發(fā)熱、頭痛、感染、疼痛（包括腹部，背部、和胸部），水腫、膿毒病3-﹤10%囊腫（包括囊狀淋巴管瘤和水囊腫），腹部增大，面部水腫，流感綜合癥、出血、痛、不適，骨盆痛血液和淋巴≧10%貧血（包括血紅蛋白過(guò)少的貧血），白細(xì)胞增多，）leucopenia、血小板減少3-﹤10%淤斑、紅細(xì)胞增多癥泌尿生殖系統(tǒng)≧10%血尿、腎小管壞死，尿道感染3-﹤10%蛋白尿，排尿困難，腎盂積水，陽(yáng)痿，腎盂腎炎，尿頻心血管系統(tǒng)≧10%高血壓3-﹤10%心絞痛，房顫，低血壓，體位性低血壓，心動(dòng)過(guò)速，血栓形成，血管擴(kuò)張代謝和營(yíng)養(yǎng)≧10%高膽固醇血，高血糖癥，高鉀血癥，低鉀血癥，低磷酸鹽血癥3-﹤10%酸中毒，堿性磷酶升高，酶水平升高（γ-谷氨酰肽酶，乳酸脫氫酶，SGOT和SGPT），肌酐增加，高鈣血癥，高脂血癥，血容量過(guò)多，低鈣血癥，低血糖癥，低蛋白血癥，高尿酸血癥，體重增加消化≧10%便秘，腹瀉，消化不良，惡心，嘔吐，口腔潰瘍3-﹤10%肝功異常，厭食，胃腸脹氣，胃腸炎，胃腸出血，胃腸潰瘍，齦炎，牙齦增生，肝炎，腸梗阻，食管炎，口炎呼吸系統(tǒng)≧10%咳嗽增加，呼吸困難，咽炎、肺炎、支氣管炎3-﹤10%哮喘，胸膜腔積液，肺水腫，鼻炎，鼻竇炎皮膚及附屬物≧10%痤瘡，單純皰疹3-﹤10%脫發(fā)，皮膚良性外生物，霉菌性皮炎，帶狀皰疹，多毛癥，瘙癢，皮癌，皮膚肥大，出汗，皮膚潰瘍，疹神經(jīng)≧10%頭昏、失眠、震顫3-﹤10%不安、抑郁、張力過(guò)高，感覺(jué)異常，嗜睡肌肉和骨骼≧10%3-﹤10%關(guān)節(jié)痛，腿痛性痙攣，肌痛，肌無(wú)力感覺(jué)≧10%3-﹤10%弱視，白內(nèi)障，結(jié)膜炎內(nèi)分泌糖尿病、甲狀旁脈功能失調(diào)上市后的經(jīng)驗(yàn)消化系統(tǒng)：結(jié)腸炎（有時(shí)由巨細(xì)胞病毒屬引起），胰腺炎。免疫抑制紊亂：嚴(yán)重的威脅生命的感染，例如：腦膜炎和感染性心內(nèi)膜炎偶有報(bào)道，有證據(jù)表明一定類型的感染如結(jié)核和非典型微生物感染有較高的發(fā)生頻率。呼吸系統(tǒng)：肺間質(zhì)異常，包括致命的肺纖維化少有報(bào)道，但在移植后服用本品的患者中如出現(xiàn)呼吸困難，呼吸衰竭等肺部癥狀時(shí)，應(yīng)考慮從此方面加以診斷。本品上市后的其他副反應(yīng)同在對(duì)照的腎移植研究中的副反應(yīng)相似。

【禁忌】
本品的過(guò)敏反應(yīng)已被觀察到。因此，本品禁用于對(duì)于嗎替麥考酚酯和麥考酚酸有超過(guò)敏反應(yīng)的患者。警告接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受本品作為部分免疫抑制漢療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加，特別是皮膚。危險(xiǎn)性與免疫抑制的強(qiáng)度和療程有關(guān)，而與特定的免疫抑劑無(wú)關(guān)。
由于所有病人發(fā)生皮膚癌的危險(xiǎn)性增加，應(yīng)通過(guò)穿防護(hù)衣或高防護(hù)因子的防曬霜來(lái)限制暴露于陽(yáng)光和紫外線下。免疫系統(tǒng)的過(guò)度抑制可增加對(duì)感染的易感性，包括機(jī)會(huì)致病性感染，致死感染和膿毒病。

【注意事項(xiàng)】
在臨床試驗(yàn)中，本品同以下藥品合并給藥以預(yù)防腎移植的排異發(fā)生：抗胸膜細(xì)胞球蛋白，OKT3，環(huán)孢霉素，皮質(zhì)類固醇；本品和環(huán)胞霉素，皮質(zhì)類固醇，抗胸膜細(xì)胞球蛋白或OKT3合用來(lái)治療難治性腎排異發(fā)生。實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：接受本品治療的病人應(yīng)做全血計(jì)數(shù)。治療第一個(gè)月每周一次：第2，3個(gè)月內(nèi)每月兩次；以后的一年內(nèi)每月一次。接受本品治療的病人應(yīng)監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞的發(fā)展可能與本品，伴隨治療，病毒感染或以上原因的聯(lián)合有關(guān)。如有中性粒細(xì)胞減少（絕對(duì)中性計(jì)數(shù)小于1.3×103/微升），本品治療應(yīng)中斷或減量，而這些病人應(yīng)接受嚴(yán)密觀察。應(yīng)告知接受本品治療的病人立即匯報(bào)任何感染癥狀，意外青腫，出血或其他骨髓抑制的表現(xiàn)。應(yīng)忠告病人在本品的治療過(guò)程中，接種也許是低效的。應(yīng)該避免使用減毒活疫苗。流感接種是有益的。對(duì)流感準(zhǔn)則，處方者應(yīng)參考國(guó)際準(zhǔn)則。本品同消化系統(tǒng)副反應(yīng)的發(fā)生率增高有關(guān)，包括頻繁的腎腸道潰瘍，出血，穿孔。所以本品應(yīng)慎用于有活動(dòng)性嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病的病人。本品為一IMPDH抑制劑，從理論上講，應(yīng)避免用于罕見(jiàn)的HGPRT遺傳缺陷的病人，如萊-尼（Kesch-Nyhan）綜合征和Kelley-seegmiller綜合征。單劑給藥后，有嚴(yán)重慢性腎功能損害的病人（腎小球?yàn)V過(guò)率小于25毫升/分鐘/1.73平方米），血漿MPA和MPAGAUCS比那些腎功能損害較輕或正常的受試者為高。因此應(yīng)避免對(duì)有嚴(yán)重腎功能不全的腎移植病人使用大于1克b.i.d的劑量。術(shù)后腎移植功能延遲的病人，無(wú)需調(diào)整劑量，但病人應(yīng)被密切監(jiān)測(cè)。同青年人相比，老年人發(fā)生副反應(yīng)的危險(xiǎn)性增高。建議不要聯(lián)合使用本品和硫唑嘌呤。因?yàn)槎�者都具有引起骨髓抑制的潛在性，并且這樣的聯(lián)合用藥未被研究過(guò)。因?yàn)橄�膽胺可明顯降低MPA的AUC，所以當(dāng)合用其它可影響肝腸循環(huán)的藥物時(shí)應(yīng)警惕，以免影響本品的效力。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠分類C對(duì)妊娠的白鼠和兔子，在器官形成期使用本藥后，對(duì)胚胎發(fā)育有不利影響（包括致畸）。這些反應(yīng)發(fā)生的劑量比母系毒性相關(guān)的劑量低，并且低于臨床推薦的腎移植的劑量。在孕婦中，無(wú)充分的對(duì)照性研究。然而，由于本品已表明在動(dòng)物中具有致畸作用，對(duì)孕婦可能產(chǎn)生致命的傷害。所以，本品應(yīng)避免用于孕婦中，除非對(duì)胎兒潛在益處大于潛在的危險(xiǎn)性。推薦用本藥前妊娠試驗(yàn)應(yīng)為陰性。有效的避孕方法在使用本藥治療前，治療中和治療中止后6周內(nèi)都應(yīng)堅(jiān)持。甚至對(duì)有不育癥歷史的病人，除非已行子宮切除術(shù)。除非采取節(jié)制的方法，必須同時(shí)采取兩種有效的避孕方法。如果在治療過(guò)程中懷孕，醫(yī)生和病人應(yīng)討論是否值得繼續(xù)懷孕。（見(jiàn)藥物相互作用。）對(duì)白鼠的研究發(fā)現(xiàn)本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會(huì)出現(xiàn)相同情況，應(yīng)根據(jù)此藥對(duì)乳母的重要性，決定中止哺乳或停藥。

【藥物相互作用】
阿昔洛韋：與分別使用本品和阿昔洛韋相比，本品與阿昔洛韋聯(lián)合應(yīng)用可導(dǎo)致較高的血漿MPAG和阿昔洛韋濃度，所以，腎功能受損時(shí)，MPAG血漿濃度升高，阿昔洛韋濃度也是一樣，所以這兩種藥物潛在著從腎小管競(jìng)爭(zhēng)性分泌的可能性，使兩種藥物的血漿濃度可能進(jìn)一步升高。含氫氧化鎂和氫氧化鋁的抗酸藥：當(dāng)與抗酸劑聯(lián)合使用時(shí)，嗎替麥考酚酯的吸收減少。消膽胺：正常健康受試者，預(yù)先服用消膽胺4天，4克，t.i.d,單劑給藥嗎替麥考酚酯1.5克，MPA的AUC下降40%。環(huán)胞霉素A：?jiǎn)崽纣溈挤吁��?duì)環(huán)胞霉素A的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。更昔洛韋：基于推薦劑量單劑口服給藥本品和靜脈給藥更昔洛韋的研究結(jié)果，和腎功能不全對(duì)嗎替麥考酚酯與更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響，預(yù)計(jì)這些化合物的聯(lián)合給藥將導(dǎo)致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。無(wú)MPA藥代動(dòng)力學(xué)的實(shí)質(zhì)性改變，也無(wú)需調(diào)整嗎替麥考酚酯的劑量。在腎功能不全的病人中，本品和更昔洛韋聯(lián)合給藥，應(yīng)觀察更昔洛韋的推薦劑量，并仔細(xì)監(jiān)視病人。口服避孕藥：聯(lián)合服用本品不影響口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)。對(duì)18位有銀屑病的婦女中的研究表明，聯(lián)合給藥本品（1克，b.i.d）與含有乙炔雌醇（0.02-0.04毫克）和左炔諾孕酮（0.05-0.20毫克），去氧孕烯（0.15毫克）或孕二烯酮（0.05-0.10毫克）的結(jié)合型口服避孕藥，超過(guò)3個(gè)月經(jīng)周期，本品對(duì)黃體酮，LH和FSH的血清水平無(wú)臨床相關(guān)影響，這表明本品對(duì)口服避孕藥的卵巢抑制功能無(wú)影響。（見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥）三甲氧芐嘧啶/sulphamethoxazole：未觀察到對(duì)MPA的生物利用度的影響。他克莫司：腎移植病人：在接受環(huán)孢素和本品（1克，b.i.d.）的穩(wěn)定的腎移植病人中，當(dāng)環(huán)孢素被他克莫司替換時(shí)，血漿MPA升高30%，血漿MPAG降低20%，MPA的Cmax未受影響，而MPAG的Cmax的降低大約20%。這種結(jié)果的機(jī)制不明。MPAG膽汁分泌增高伴隨MPA的肝腸循環(huán)的升高可能部分導(dǎo)致該結(jié)果，因?yàn)榘殡S他克莫司給藥，MPA濃度的升高在濃度時(shí)間曲線的后部分發(fā)現(xiàn)較多（給藥后4-12小時(shí)）。對(duì)于用他克莫司的病人，本品的劑量不應(yīng)超過(guò)1克，每日兩次。病人應(yīng)被小心監(jiān)護(hù)并正確處理。在另一個(gè)腎移植的研究中，表明本品并不改變他克莫司的濃度。其它相互作用：丙磺舒與本品共用，在猴子試驗(yàn)中可使血漿MPAGAUC升高3倍。因此，凡是從腎小管分泌的藥物都與MPAG競(jìng)爭(zhēng)，因此可升高M(jìn)PAG濃度。活接種：對(duì)有免疫反應(yīng)障礙的病人不應(yīng)接種活疫苗。對(duì)其他接種的抗體反應(yīng)可能被清除（見(jiàn)警告）

【藥物過(guò)量】
在人類中無(wú)過(guò)量使用本藥的情況MPA不能通過(guò)血液透析消除。但當(dāng)MPAG濃度極高時(shí)（大于100微克/毫升），一小部分MPAG可被透析掉。通過(guò)增加藥物的分泌，MPA可被膽酸分離劑，如消膽胺消除。（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）特殊提示在大鼠和兔子中，嗎替麥考酚酯表現(xiàn)出致畸作用，所以本品不應(yīng)被打開(kāi)和壓碎。避免吸入和皮膚直接接觸片中的粉末。如果這樣的接觸發(fā)生，用肥皂和水徹底清洗；用清水沖洗眼睛。

【規(guī)格】
0.25克

【貯藏】
本品應(yīng)貯存于15-30℃，避免潮濕，在包裝上標(biāo)明的有效期后不能再服用。藥品應(yīng)存放于小孩子接觸不到處。

【包裝】
PVC鋁箔泡眼包裝40粒/盒，100粒/盒。

【有效期】
暫定24個(gè)月

【批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20031240

【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：上海羅氏制藥有限公司

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