強直性脊柱炎炎癥與新骨形成之間關(guān)系的研究進展

   強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種常見的累及青年中軸骨骼的慢性炎癥性風濕病，始于骶骼關(guān)節(jié)，然后逐漸累及脊柱。脊柱和關(guān)節(jié)的強直是AS患者致殘的主要因素。目前的治療以控制脊柱和關(guān)節(jié)的炎癥為主，但臨床的研究發(fā)現(xiàn)控制炎癥似乎不能阻滯關(guān)節(jié)和脊柱發(fā)生強直，因此人們開始著眼于阻滯AS新骨形成的研究。現(xiàn)筆者就近十多年來關(guān)于強直性脊柱炎炎癥與新骨形成之間關(guān)系的研究作一綜述。

    1 早期免疫組織化學研究示炎癥引起新骨形成 
    一直以來我們隊AS炎癥與骨化的認識是脊柱骨性強直是炎癥所致的結(jié)果。Cruickshank觀察了AS不同的受累骨骼區(qū)域，發(fā)現(xiàn)AS早期表現(xiàn)為急性或亞急性骨炎，隨之由纖維組織取代纖維軟骨和骨，晚期發(fā)現(xiàn)骨化。Engfeldt等的AS脊柱免疫組織化學研究結(jié)果顯示炎癥常出現(xiàn)于新發(fā)疾病的關(guān)節(jié)，骨化更多見于長期患病者，另外出現(xiàn)新骨形成的椎體多為炎癥消退的椎體。因此，他提出AS的炎癥性脊柱病變先于新骨形成出現(xiàn)。Sieper等研究總結(jié)AS發(fā)生結(jié)構(gòu)破壞的步驟有：①炎癥的發(fā)生；②軟骨和骨發(fā)生侵蝕性破壞，松散的修復組織如纖維組織填充破損的部位；③這些沒有或只殘留小量炎癥的組織發(fā)生骨化。因此人們就認為脊柱的炎性損傷累積纖維環(huán)的表層，在臨近椎體角的部位，引起反應性骨增生，在X線上表現(xiàn)為密度增高影響和隨后的骨破壞，導致椎體方形變；纖維層逐漸鈣化，形成椎體間骨橋-韌帶骨贅；炎癥同時可使骨突關(guān)節(jié)強直和脊柱韌帶鈣化。然而，現(xiàn)在越來越多的臨床及基礎研究結(jié)果使得這一假說的說服力慢慢降低。

   

    2 臨床研究及動物實驗顯示炎癥與新骨形成可能是獨立的2個過程 
    荷蘭的Heijde及其工作組成員進行了為其2年的隨訪調(diào)查顯示，應用英夫利西單抗、重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、阿達木單抗等抗腫瘤壞死因子（TNF）制劑可以控制炎癥的發(fā)展，改善疾病的癥狀和體征，但是不能阻滯X線平片中可見的結(jié)構(gòu)破壞及脊柱強直。德國的Baraliakos等應用英夫利西單抗治療AS 4年后，基線期X線片上顯示有炎性破壞和無炎性破壞的椎骨緣均有不同程度的發(fā)生新韌帶骨贅，表示TNF阻滯劑不能或不能完全抑制AS脊柱的強直發(fā)展、放射成像的進展。其后來的研究應用核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢測炎癥，在使用TNF制劑治療2年后，出現(xiàn)新韌帶骨贅的椎骨緣有62%（16/62）是基線期MRI沒有檢測出炎癥的椎骨緣。加拿大科學家Maksymowych等的研究發(fā)現(xiàn)基線期上有炎癥的椎體角比無炎癥的椎體角具有更多的新骨形成（20%與5.1%，P<0.01）。這些發(fā)現(xiàn)提示炎癥的控制并不表示關(guān)節(jié)強直的發(fā)生也受到控制。DBA/1小鼠模型，自發(fā)出現(xiàn)關(guān)節(jié)強直的小鼠模型，應用TNF-α阻滯劑重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白亦顯示其能有效地抑制炎癥，但不能阻滯新骨的形成。McGonagle等以超聲檢測脊柱關(guān)節(jié)病患者跟腱附著點炎時，發(fā)現(xiàn)炎癥與骨刺產(chǎn)生的部位不一致。因此，有人提出了炎癥和新韌帶骨贅的發(fā)生有可能是2個獨立的過程。

    3 TNF制動假說 
    針對TNF抑制劑不能阻滯新骨形成的情況，研究者們提出了“TNF制動假說”。由于TNF-α可以刺激破骨細胞的形成和活化，還可以抑制成骨細胞的形成和活化。因此，TNF-α增加骨吸收，并抑制骨形成；而TNF-α阻滯劑不能對AS骨化發(fā)揮作用。Zwerina等及Gilbert等研究發(fā)現(xiàn)TNF通過干擾成骨細胞的分紅及代謝活性而抑制新骨形成。后來有文獻[16]發(fā)現(xiàn)dickkopf-(DKK-1)，關(guān)節(jié)重塑的主要調(diào)節(jié)子，抑制DDK-1可致骨保護素水平的升高，從而阻滯破骨細胞的活化及其所引起的骨侵蝕，刺激骨形成，而TNF-α通過誘導DKK-1表達而引起骨吸收。這使得Wnt通路受抑，不能傳遞成骨細胞生成和新骨形成之間的信號，TNF-α和（或）DKK-1受抑則誘發(fā)骨形成。因此TNF阻滯劑并不能抑制骨增殖，卻由于去除了TNF-α對成骨細胞的抑制作用而誘發(fā)新骨形成。Maksymowych等的研究還發(fā)現(xiàn)應用TNF治療AS后，炎癥已消退的椎體角比炎癥持續(xù)存在的椎體角有更多的新骨形成；泰國、丹麥和加拿大的聯(lián)合工作組的研究發(fā)現(xiàn)，接受常規(guī)治療的患者基線期有炎癥的椎骨角發(fā)生新韌帶骨贅的比率為12.5%，而接受抗TNF治療的患者基線期有炎癥的椎骨角發(fā)生新韌帶骨贅的比率則為27.3%，遠遠高于常規(guī)治療的患者。上述研究間接證實“TNF制動假說”。

   

    4 炎癥因子可誘導成骨 
    Ding等研究顯示炎癥因子如TNF-α、白細胞介素（IL）-1β在不同的組織中作用不一樣，在滑膜組織、骨組織中炎癥因子通過抑制核心結(jié)合因子α（core binding factorα，Cbfα）的表達而引起骨質(zhì)破壞，而在富含膠原纖維的組織（如脊柱關(guān)節(jié)病肌腱端）中炎癥因子則可刺激組織非特異性堿性磷酸酶（tissue-nospecific alkaline phosphase,TNAP）活化、促進礦化而誘導這些組織發(fā)生骨化。Fukui等及Lories等研究證實在不同類型的細胞中炎癥因子可刺激骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）的表達，而BMP可誘導新骨形成。李建明等在活動期AS患者骶骼關(guān)節(jié)滑膜組織中發(fā)現(xiàn)BMP-2高表達，顯示AS的炎癥與AS骨化的發(fā)生密切相關(guān)。趙綿松等在早期伴有外周關(guān)節(jié)炎的AS患者中發(fā)現(xiàn)外周關(guān)節(jié)滑膜組織襯里層BMP-2蛋白的表達均顯著高于類風濕關(guān)節(jié)炎患者及對照組患者，推測可能是由于較為激烈的炎癥反應啟動了組織的防御和修復機制，刺激骨形成發(fā)生。上述的研究提示在AS患者中炎癥因子是可以誘導新骨形成的。

    5 總結(jié) 
    學者們對AS患者各受累位置的免疫組織化學研究結(jié)果顯示骨贅的發(fā)生是由炎癥誘發(fā)，引起骨質(zhì)侵蝕，繼而纖維組織填充骨損并發(fā)生骨化。然而臨床應用生物制劑后，可有效控制炎癥，卻不能延緩骨化發(fā)生；動物實驗亦顯示生物制劑不能一直關(guān)節(jié)炎、脊柱炎等模型發(fā)生骨化，這使得人們懷疑炎癥與骨化發(fā)生是不相關(guān)的、至少部分不相關(guān)。需要注意的是，TNF抑制劑只能抑制TNF所引起的炎癥，至于別的因子所致的炎癥是否也能受到抑制，還有待考證，Sieper等的研究顯示抗TNF治療后就可減少MRI上看見的活動性損傷，但不能完全使損傷消退；另外，這些臨床研究都僅僅是在基線期及治療2年后進行MRI檢測，在這期間有否發(fā)生炎癥無從考究。并且，MRI的敏感性仍有待商榷。Appel等對AS患者關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)活檢標本進行的組織病理學分析顯示，MRI顯示炎癥已完全受到控制，但炎癥在組織病理學水平上仍然有可能存在。這提示MRI不能完全反映炎癥的存在情況，韌帶骨贅的發(fā)生仍可能與炎癥相關(guān)。因此，目前就AS脊柱和關(guān)節(jié)的骨化與炎癥之間是相互關(guān)聯(lián)的，還是二者是獨立的2個過程，仍有待研究者繼續(xù)深入、廣泛探索。 

    以上文章參考文獻：中華風濕病學雜志2011年8月第15卷第8期 梁慧英 馮興華 劉宏瀟

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