肝纖維化是由于細(xì)胞外基質(zhì)的形成和降解的平衡失調(diào)導(dǎo)致肝內(nèi)纖維組織的積累,是由于肝內(nèi)原有的纖維組織的塌陷和凝縮的結(jié)果.

病因?qū)W

　　肝纖維化是肝細(xì)胞壞死或損傷后常見的反應(yīng),纖維化可以由多種因素引起：任何破壞肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過程,尤其是炎癥,毒性損害,肝血流改變,肝臟感染(病毒,細(xì)菌,真菌,寄生蟲).許多先天性代謝障礙引起物質(zhì)在肝臟貯積也與肝纖維化有關(guān),包括脂質(zhì)代謝異常(Gaucher病),糖原貯積癥(尤其是Ⅲ,Ⅳ,Ⅵ,Ⅸ和Ⅹ型),α1 -抗胰蛋白酶缺陷,外源性物質(zhì)的積累如鐵過度負(fù)荷綜合征(血色病),銅沉積病(Wilson病),導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物堆積的疾病(如高酪氨酸血癥,果糖血癥,半乳糖血癥),過氧化物酶異常(Zellweger綜合征).許多化學(xué)物質(zhì)和藥物與肝纖維化發(fā)生有關(guān)(尤其是酒精,甲氨蝶呤,異煙肼,羥苯吲哚,甲基多巴,聚氯乙烯,甲苯磺丁脲,乙胺碘呋酮).肝內(nèi)循環(huán)紊亂(慢性心衰,Budd-Chiari綜合征,靜脈閉塞疾病,門靜脈栓塞)和膽汁流動阻塞也可導(dǎo)致肝纖維化.最后,肝纖維化也可由先天性異常引起.

發(fā)病機制

　　正常的肝臟是由分布在基質(zhì)中的肝細(xì)胞和肝竇組成的,基質(zhì)由膠原(主要是Ⅰ型,Ⅲ型和Ⅳ型)和非膠原蛋白組成,后者又包括糖蛋白(纖維連接蛋白,層粘素)和一些蛋白多糖(硫酸肝素,硫酸軟骨素,硫酸角質(zhì)素,透明質(zhì)酸).門靜脈腔的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原,大分子糖蛋白和蛋白多糖.

　　其他肝細(xì)胞(特別是肝細(xì)胞和貯脂細(xì)胞-Ito細(xì)胞,Kupffer細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)也能產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)成分.貯脂細(xì)胞位于Disse腔肝竇內(nèi)皮細(xì)胞下,是成纖維細(xì)胞的前體,能夠增殖并產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì).肝纖維化的形成是肝細(xì)胞損傷后膠原活動性沉積的結(jié)果,尤其是肝壞死和炎性細(xì)胞導(dǎo)致的肝損傷,從這些細(xì)胞釋放的確切的致肝纖維化因子不明,但可能是多種細(xì)胞因子或脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物及Kupffer細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子.壞死的肝細(xì)胞周圍有新的成纖維細(xì)胞包圍,膠原合成增加導(dǎo)致瘢痕形成.活動性膠原產(chǎn)生及正常或新生膠原的降解減少導(dǎo)致肝纖維化.貯脂細(xì)胞,Kupffer細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞在清除Ⅰ型膠原,一些蛋白多糖和變性的膠原中起十分重要的作用,這些細(xì)胞的功能變化可影響肝纖維化的程度.對于病理學(xué)家而言,在被動塌陷和縮合的纖維中,纖維組織顯得更為明顯.

　　膠原合成的增加和/或降解的減少導(dǎo)致過量的結(jié)締組織的沉積,從而影響肝功能：(1)細(xì)胞周圍纖維化影響了細(xì)胞營養(yǎng),引起肝細(xì)胞萎縮；(2)在Disse腔中,纖維細(xì)胞沉積在肝竇周圍,阻礙了血液中物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞；(3)肝小靜脈和門靜脈的纖維化使肝臟血流紊亂,肝內(nèi)靜脈阻力增加,從門靜脈分支到肝竇,最終至肝靜脈,所有三條通路都會累及.

　　連接門靜脈腔和中央靜脈的纖維條索引起吻合通道,動脈血不經(jīng)過正常肝細(xì)胞,直接流出肝靜脈,進(jìn)一步使肝功能受損,導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死,上述這些變化部分或全部存在的程度決定了肝功能受損的程度.例如先天性肝纖維化時大量纖維條索主要累及門脈區(qū),而肝實質(zhì)受累較少,所以先天性肝纖維化表現(xiàn)為門脈高壓,而肝功能保存較好.

診斷和治療

　　雖然許多慢性肝臟疾病可發(fā)生肝纖維化,但是臨床上最終反映肝纖維化的是門脈高壓

　　組織學(xué)診斷依賴肝活檢.通過特殊染色(苯胺藍(lán),三色染色,銀染色),可更容易看到纖維組織.由于肝纖維化是肝損傷的一個信號,其治療原則通常針對致病原而定.

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