南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的張曉東教授，主要研究領(lǐng)域?yàn)?a title=腫瘤吃什么藥 href=http://www.358cha.cn/anti_tumor/ >腫瘤分子生物學(xué)，開展乙肝病毒致癌分子機(jī)制和乳腺癌轉(zhuǎn)移分子機(jī)制研究，篩選抗腫瘤藥物。而葉麗虹的研究方向是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制；抗腫瘤藥物篩選。近日，張曉東教授與葉麗虹共同發(fā)表了關(guān)于“乙型肝炎病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein，HBx）通過(guò)CREB介導(dǎo)YAP癌基因促進(jìn)了肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)”的研究結(jié)果，該研究結(jié)果發(fā)表在12月的國(guó)際著名肝臟疾病雜志Hepatology上。

    乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染是我國(guó)肝細(xì)胞肝癌(HCC)發(fā)生的主要原因之一. 一些體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn), HBx可誘導(dǎo)肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及癌變, 成為目前研究乙肝相關(guān)性肝細(xì)胞癌生機(jī)制的熱點(diǎn). 近來(lái)在HBx與抑癌基因, 如p53的新成員p73以及p16, p21等之間的相互作用及其對(duì)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化與癌變的影響等方面的研究也取得初步成果, 但其關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜, 這方面不斷的深入研究將有助于進(jìn)一步揭示HBx致肝細(xì)胞癌發(fā)生的分子機(jī)制, 對(duì)探尋乙肝相關(guān)性肝癌新的防治策略具有重要意義。

    研究人員證實(shí)HBx介導(dǎo)YAP參與了肝癌形成。研究人員發(fā)現(xiàn)臨床肝癌樣本、乙肝病毒感染肝癌HepG2.2.15細(xì)胞系及HBx轉(zhuǎn)基因小鼠的肝癌組織中的YAP表達(dá)均顯著增高。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)HBx過(guò)表達(dá)導(dǎo)致了HBx穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HepG2/H7402肝癌細(xì)胞系中YAP表達(dá)上調(diào)，而在上述細(xì)胞系中采用HBx RNA干擾則以劑量依賴性的方式減少了YAP的表達(dá)，這表明HBx可以正調(diào)控YAP。

    隨后，研究人員解析了HBx上調(diào)YAP的潛在分子機(jī)制。熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)揭示HBx對(duì)YAP nt −232/+115這一包含cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)元件的啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行了調(diào)控。通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀法(ChIP)，研究人員證實(shí)HBx能夠結(jié)合到Y(jié)AP的啟動(dòng)子上，但當(dāng)CREB沉默時(shí)它不能發(fā)揮作用。此外，借助于電泳遷移率實(shí)驗(yàn)（EMSA）和熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)，他們也證實(shí)HBx激活了YAP啟動(dòng)子。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，研究人員還證實(shí)YAP短干擾RNA（short interfering RNA）能夠顯著阻斷HBx增進(jìn)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的效應(yīng)。

    這些結(jié)果表明YAP是HBx誘導(dǎo)肝癌形成中的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，其或可作為一種治療乙肝病毒相關(guān)肝癌的新靶點(diǎn)。