慢性乙型肝炎防治指南

　　慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴重危害人民健康。為進一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會和中華醫(yī)學會感染病學分會組織國內(nèi)有關專家，在參考國內(nèi)外最新研究成果的基礎上，按照循證醫(yī)學的原則，制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》(以下簡稱《指南》)。其中推薦意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3個級別5個等次[1]，文中以括號內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。

　　本《指南》只是幫助醫(yī)生對乙型肝炎診療和預防作出正確決策，不是強制性標準;也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對某一具體患者時，應充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。

　　一、病原學

　　乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長約 3.2kb ，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。

　　HBV侵入人體后，與肝細胞膜上的受體結(jié)合，脫去包膜，穿入肝細胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進入肝細胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負鏈DNA為模板延長正鏈，修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進入肝細胞質(zhì)作為模板，在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負鏈DNA;再以負鏈DNA為模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細胞外。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進入肝細胞核內(nèi)，再形成 cccDNA并繼續(xù)復制。cccDNA半壽(衰)期長，很難從體內(nèi)徹底清除[1,2]。

　　HBV含4個部分重疊的開放讀碼框(ORF)，即前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前S/S區(qū)編碼大(前S1、前S2及S)、中(前S2及S)、小(S)3種包膜蛋白;前C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg;P區(qū)編碼聚合酶;X區(qū)編碼X蛋白。

　　前C區(qū)和基本核心啟動子(BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前C區(qū)最常見的變異為G1896A點突變，形成終止密碼子(TAG)，不表達HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點突變，選擇性地抑制前C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成[3]。

　　P基因變異主要見于POL/RT基因片段(349～692aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸 -天門冬氨酸(YMDD)變異，即由YMDD變異為YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V)，并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優(yōu)勢株[4](Ⅰ) 。

　　S基因變異可導致隱匿性HBV感染(occult HBV infection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復制(血清HBV DNA常<104拷貝/ml)[5]。

　　根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A～H 8個基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙型肝炎患者對干擾素治療的應答率高于D基因型，B基因型高于C基因型;A和D基因型又高于B和C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影響核苷(酸)類似物的療效尚未確定。

　　HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內(nèi)，常形成以一個優(yōu)勢株為主的相關突變株病毒群，稱為準種(quasispecies)，其確切的臨床意義有待進一步證實。

　　HBV的抵抗力較強，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。

　　二、流行病學

　　HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5 億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、 肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌(HCC)[7]。

　　我國屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和 9.51%[8](Ⅲ)。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3(主要見于新疆、西藏和內(nèi)蒙古自治區(qū));基因型主要為C型和B型[9]。

　　HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播[7]。圍生(產(chǎn))期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時接觸 HBV陽性母親的血液和體液傳播(Ⅰ)。經(jīng)皮膚黏膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術[1,10](Ⅱ-2)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等(Ⅰ)。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播(Ⅲ)。與HBV陽性者性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性明顯增高(Ⅰ)。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。

　　日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播未被證實。

　　三、自然史

　　人感染HBV后，病毒持續(xù)6個月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染[11](Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低(非)復制期[12]。免疫耐受期的特點是HBV復制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性， HBV DNA滴度較高(>105拷貝/ml) ，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常，肝組織學無明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度>105拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)持續(xù)或間歇升高，肝組織學有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動或低(非)復制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT/AST水平正常，肝組織學無明顯炎癥。

　　在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%～10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎;后期可為非活動或低(非)復制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低(非)復制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn);或發(fā)生前C或C區(qū)啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎。

　　兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動或低(非)復制期的比例分別為50%和70%[13,14](Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國和亞太地區(qū)對非活動或低(非)復制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復發(fā)[8]。對一項684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計年發(fā)生率為2.1%[15]。另一項對 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進行平均9年(1～18.4年)隨訪，進展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23%和4.4%[16,17]。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20](I)。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者[1,10,15](Ⅱ-2)。

　　慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計發(fā)生率約16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計數(shù)和脾腫大等[10](Ⅱ-2)。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，且HBV DNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。

　　HBV感染是HCC的重要相關因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平(≥105拷貝/ml)等[10](Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時將發(fā)展成肝硬化和HCC[23](Ⅱ-2)。但有少部分與HBV感染相關的HCC患者無肝硬化證據(jù)。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24](Ⅱ-3)。

　　四、預防

　　(一)乙型肝炎疫苗預防

　　接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。我國衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費用需由家長支付;自2002年起正式納入計劃免疫，對所有新生兒免費接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費;自2005年6月1日起改為全部免費。

　　乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群(如醫(yī)務人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內(nèi)接種。新生兒的接種部位為大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8%[26](Ⅱ-3)。

　　對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12h內(nèi)，劑量應≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12h內(nèi)先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗)[28]。后者不如前者方便，但其保護率高于前者。新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[29](III)。

　　對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫;對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗;對成人建議接種20μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量和針次;對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs。

　　接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs<10mIU/ml，可給予加強免疫[30](Ⅲ)。

　　(二) 傳播途徑預防

　　大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應嚴格消毒。醫(yī)務人員應按照醫(yī)院感染管理中標準預防的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時，均應戴手套，嚴格防止醫(yī)源性傳播。服務行業(yè)中的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗;對有多個性伴侶者應定期檢查，加強管理，性交時應用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。

　　(三) 意外暴露HBV后預防[31]

　　在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：

　　1.血清學檢測 應立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6個月內(nèi)復查。

　　2.主動和被動免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG200～400IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗(20μg)，于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20μg)。

　　(四) 對患者和攜帶者的管理

　　各級醫(yī)務人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時，應按照中華人民共和國傳染病防治法，及時向當?shù)丶膊☆A防控制中心(CDC)報告，并應注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者(該3種標志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。

　　對急性或慢性乙型肝炎患者，可根據(jù)其病情確定是否住院或在家治療。患者用過的醫(yī)療器械及用具(如采血針、針灸針、手術器械、劃痕針、探針、各種內(nèi)鏡及口腔科鉆頭等)應嚴格消毒，尤其應加強對帶血污染物的消毒處理。

　　對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者(見本《指南》“五、臨床診斷”)，除不能獻血及從事國家法律規(guī)定的特殊職業(yè)(如服兵役等)外可照常生活、學習和工作，但要加強隨訪。

　　乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“ 二十一、患者的隨訪 ”。

　　五、臨床診斷

　　有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學、病毒學、生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：

　　(一) 慢性乙型肝炎

　　1.HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

　　2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。

　　根據(jù)生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度(見2000年《病毒性肝炎防治方案》[32])

　　(二) 乙型肝炎肝硬化

　　乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時具備才能作出肝硬化病理診斷。

　　1.代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級。可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)。可有門靜脈高壓征，如脾功能亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。

　　2.失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級。患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白<35g/L，膽紅素>35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動度(PTA)<60% 。

　　亦可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期[32]。

　　(三) 攜帶者

　　1.慢性HBV攜帶者血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學檢查一般無明顯異常。對血清HBV DNA陽性者，應動員其做肝穿刺檢查，以便進一步確診和進行相應治療。

　　2.非活動性HBsAg攜帶者血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：Knodell肝炎活動指數(shù)(HAI)<4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微。

　　(四) 隱匿性慢性乙型肝炎

　　血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性。另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。

　　六、實驗室檢查

　　(一) 生化學檢查

　　1.ALT和AST　血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。

　　2.膽紅素　通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN;也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。

　　3.凝血酶原時間(PT)及PTA　PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預后有較大價值，近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，<20%者提示預后不良。亦有用國際標準化比值(INR)來表示此項指標者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義。

　　4.膽堿酯酶　可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。

　　5.血清白蛋白　反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白/球蛋白比值降低。

　　6.甲胎蛋白(AFP)　明顯升高往往提示HCC，可用于監(jiān)測HCC的發(fā)生;AFP升高也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，可能有助于判斷預后。但應注意AFP升高的幅度、持續(xù)時間、動態(tài)變化及其與ALT、AST的關系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學檢查結(jié)果進行綜合分析。

　　(二) HBV血清學檢測

　　HBV血清學標志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM，目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化學發(fā)光法等檢測。HBsAg陽性表示HBV感染;抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者;HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學轉(zhuǎn)換;HBeAg陽性可作為HBV復制和傳染性高的指標;抗-HBe陽性表示HBV復制水平低(但有前C區(qū)突變者例外);HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清學轉(zhuǎn)換;抗-HBc IgM陽性提示HBV 復制，多見于乙型肝炎急性期;抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG,只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。

　　為了解有無HBV與丁型肝炎病毒(HDV)同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。

　　(三) HBV DNA、基因型和變異檢測

　　1.HBV DNA定性和定量檢測 反映病毒復制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效。

　　2.HBV基因分型 常用的方法有：(1)基因型特異性引物PCR法;(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP);(3)線性探針反向雜交法(INNO-LiPA);(4)PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法;(5)基因序列測定法等。但目前國內(nèi)尚無經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準的HBV基因分型試劑盒。

　　3.HBV耐藥突變株檢測[33,34] 常用的方法有：(1)HBV聚合酶區(qū)基因序列分析法;(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP);(3)熒光實時PCR法;(4)線性探針反向雜交法等。

　　七、影像學診斷

　　可對肝臟、膽囊、脾臟進行B超、電子計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等。

　　八、病理學診斷

　　慢性乙型肝炎的肝組織病理學特點是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數(shù)為漿細胞和巨噬細胞;炎癥細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可破壞界板引起界面肝炎(interface hepatitis )，又稱碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動及進展的特征性病變。小葉內(nèi)肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化。

　　免疫組織化學法檢測可顯示肝細胞中有無HBsAg和HBcAg表達。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達提示 HBV復制活躍;HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達則提示肝細胞內(nèi)存在HBV。

　　慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級(G)、纖維化程度的分期(S)，可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前國際上常用Knodell HAI評分系統(tǒng)，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評分系統(tǒng)或半定量計分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效[35-38]。

　　九、治療的總體目標

　　慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。

　　慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。

　　十、抗病毒治療的一般適應證[39-42]

　　一般適應證包括：(1)HBV DNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml);(2)ALT≥2×ULN;如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素水平應<2×ULN;(3)如ALT<2×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死。

　　具有(1)并有(2)或(3)的患者應進行抗病毒治療;對達不到上述治療標準者，應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療(III)。

　　應注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也應排除因應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，對此種患者可參考AST水平。

　　十一、抗病毒治療應答[39-42]

　　治療應答包含多項內(nèi)容，有多種分類方法。

　　(一) 單項應答

　　1.病毒學應答(virological response) 指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，或較基線下降≥2log10。

　　2.血清學應答(serological response) 指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學轉(zhuǎn)換或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。

　　3.生化學應答(biochemical response) 指血清ALT和AST恢復正常。

　　4.組織學應答(histological response) 指肝臟組織學炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值。

　　(二) 時間順序應答

　　1. 初始或早期應答(initial or early response) 治療12周時的應答。

　　2.治療結(jié)束時應答( end-of-treatment response ) 治療結(jié)束時應答。

　　3.持久應答(sustained response) 治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變，無復發(fā)。

　　4.維持應答(maintained response) 在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常。

　　5.反彈(breakthrough) 達到了初始應答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可有或無ALT升高。有時也指ALT和AST復常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

　　6.復發(fā)(relapse) 達到了治療結(jié)束時應答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時亦指ALT和AST在停藥后的再度升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

　　(三)聯(lián)合應答(combined response)

　　1.完全應答(complete response,CR)　HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換;HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不出(PCR法)。

　　2.部分應答(partial response,PR)　介于完全應答與無應答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA<105拷貝/ml，但無HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。

　　3.無應答(non- response,NR)　未達到以上應答者。

　　十二、干擾素治療

　　薈萃分析表明，HBeAg陽性患者經(jīng)普通干擾素α(普通IFNα)治療4～6個月后，治療組和未治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(雜交法)分別為37%和17%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為33%和12%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為7.8%和1.8%，其療效與基線血清ALT水平和肝組織學病變程度呈正相關[39](Ⅱ)。有關HBeAg陰性患者的4次隨機對照試驗表明，治療結(jié)束時應答率為38%～90%，但持久應答率僅為10%～47%(平均24%)[40,41](Ⅰ) 。有人報道，普通IFNα療程至少1年才能獲得較好的療效[42-44](Ⅱ)。普通IFNα(5MU皮下注射，每日1次)治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現(xiàn)ALT升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為<1%[45](Ⅱ)。

　　國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，用聚乙二醇化干擾素α-2a(PegIFNα-2a)(40 KD)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎(87%為亞洲人)48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率為32%[46,47];HBeAg陰性患者(60%為亞洲人)治療48周后隨訪24周，HBV DNA<2×104拷貝/ml的患者為43%[48]，隨訪48周時為42%。亞太地區(qū)一項II期臨床研究顯示，每周1次PegIFNα-2a(40 KD)治療24周，隨訪 24周時的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率高于普通IFNα(32%:25%，P<0.05)[49]。單用PegIFNα-2b(12 KD)或與拉米夫定聯(lián)合應用治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎52周，停藥后隨訪26周，兩組HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率均為29%[6]。PegIFNα-2a(40 KD)在我國已被批準用于治療慢性乙型肝炎。

　　對普通IFNα治療后復發(fā)的患者，再用普通IFNα治療仍可獲得療效[42,50](Ⅱ)，亦可換用其他普通干擾素a亞型、PegIFNα-2a或核苷(酸)類似物治療(III)。

　　(一) 干擾素抗病毒療效的預測因素

　　有下列因素者常可取得較好的療效：(1)治療前高ALT水平;(2)HBV DNA<2×108拷貝/ml;(3)女性;(4)病程短;(5)非母嬰傳播;(6)肝臟纖維化程度輕;(7)對治療的依從性好;(8)無HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是預測療效的主要因素[51-54](II)。治療12周時的早期病毒學應答對預測療效也很重要。

　　(二) 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪

　　治療前應檢查：(1)生化學指標，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能;(2)血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī);(3)病毒學標志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平;(4)對于中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓;(5)排除自身免疫性疾病;(6)尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測以排除妊娠。

　　治療過程中應檢查：(1)開始治療后的第1個月，應每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束;(2)生化學指，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次;(3)病毒學標志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4)其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標;如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時應每月檢查甲狀腺功能;治療前已患糖尿病者，也應先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療;(5)應定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監(jiān)護。

　　(三) 干擾素的不良反應及其處理[53]

　　干擾素的主要不良反應包括：

　　1.流感樣癥候群　表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀(III)。隨療程進展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。

　　2.一過性骨髓抑制　主要表現(xiàn)為外周血白細胞(中性粒細胞)和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數(shù)≤1.0×109/L，血小板<50×109/L，應降低IFNα劑量;1～2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L，血小板<30×109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療(Ⅲ)。

　　3.精神異常　可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應評估患者的精神狀況，治療過程中也應密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應(III)，但對癥狀嚴重者，應及時停用IFNα。

　　4.干擾素可誘導產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病　包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴重者應停藥。

　　5.其他少見的不良反應 包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應時，應停止干擾素治療。

　　(四) 干擾素治療的禁忌證

　　干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史( 如嚴重抑郁癥 )、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L和治療前血小板計數(shù)<50×109/L。

　　干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素>51μmol/L 特別是以間接膽紅素為主者。

　　十三、核苷(酸)類似物治療

　　(一) 拉米夫定(lamivudine)

　　國內(nèi)外隨機對照臨床試驗表明，每日口服100mg可明顯抑制HBV DNA水平，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%[55];治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率也較高[56-60]。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1,2]。隨機對照臨床試驗表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[61-63]。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[64,65]。

　　對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定;移植后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。

　　隨用藥時間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[55,66,67],從而限制其長期應用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本藥后，會出現(xiàn)HBV DNA和ALT水平升高[69]，個別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國SFDA已批準拉米夫定用于肝功能代償?shù)某赡曷�性乙型肝炎患者�?

　　(二) 阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)

　　目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5''''''''-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復制[70],應用1、2、3年時的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(<1000拷貝/ml)分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%;其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1%[71];治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%～11%[72-74]。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75,76]。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg劑量對腎功能影響較小[77]，每日10mg，治療48～96周，約有2%～3%患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg/dl(44.2μmol/L) 。因此，對應用阿徳福韋酯治療者，應定期監(jiān)測血淸肌酐和血磷。

　　阿德福韋酯已獲我國SFDA批準用于治療慢性乙型肝炎，其適應證為肝功能代償?shù)某赡曷�性乙型肝炎患者。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。

　　(三) 恩替卡韋(entecavir)

　　恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。II/III期臨床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV DNA復制，療效優(yōu)于拉米夫定[78,79];III期臨床研究表明，對發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA復制[80]。對初治患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為0，但對已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為5.8%[81]。我國SFDA也已批準用于治療慢性乙型肝炎患者。

　　(四) 應用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪

　　治療前檢查：(1)生化學指標包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白等;(2)病毒學標志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平;(3)根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有條件的單位治療前后可行肝組織學檢查。

　　治療過程中應對相關指標定期監(jiān)測和隨訪，以評價療效和提高依從性：(1)生化學指標治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次;(2)病毒學標志治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(3)根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標。

　　無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時仍可檢測到HBV DNA，或HBV DNA下降<2log10者，應改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1～3個月)。但對肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥。

　　十四、免疫調(diào)節(jié)治療

　　免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1可增強非特異性免疫功能，不良反應小，使用安全，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月(II-3)。

　　十五、其他抗病毒藥物及中藥治療

　　苦參素(氧化苦參堿)系我國學者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學指標及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的確切療效尚需進一步擴大病例數(shù)，進行嚴格的多中心隨機對照臨床試驗加以驗證。

　　中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴格隨機對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證。

　　十六、關于聯(lián)合治療

　　1.不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎(I)。對IFNα、拉米夫定序貫治療的效果尚需進一步研究(Ⅱ-2)。

　　2.不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者(I)。

　　3.有研究報道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應答率，但尚需進一步證實。

　　4.干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進一步證實。

　　十七、抗病毒治療的推薦意見

　　(一) 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者

　　對慢性HBV攜帶者，應動員其做肝組織學檢查，如肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，需進行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學檢查者，建議暫不進行治療。非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應每3～6個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN，且同時HBV DNA陽性，可用IFNα或核苷(酸)類似物治療(Ⅱ-2)。

　　(二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

　　對于HBV DNA定量≥1×105拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，應進行抗病毒治療。可根據(jù)具體情況和患者的意愿，選用IFNα(ALT水平應<10×ULN)或核苷(酸)類似物治療。對HBV DNA陽性但低于1×105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測病情3個月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常，則應抗病毒治療(III)。

　　1.普通IFNα　5MU(可根據(jù)患者的耐受情況適當調(diào)整劑量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6個月(I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[52](II)。應注意劑量及療程的個體化。如治療6個月無應答者，可改用其他抗病毒藥物。

　　2.PegIFNα-2a　180μg，每周1次，皮下注射，療程1年(I)。劑量應根據(jù)患者耐受性等因素決定。

　　3.拉米夫定　100mg，每日1次口服。治療1年時，如HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT復常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次至少間隔6個月)，仍保持不變者可以停藥[85](II)，但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學和病毒學指標。

　　4.阿德福韋酯　10mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[85](II)。

　　5.恩替卡韋　0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。

　　(三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者

　　HBV DNA定量≥1×104拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學檢查顯示Knodell HAI≥4，或G2炎癥壞死者，應進行抗病毒治療。由于難以確定治療終點，因此，應治療至檢測不出HBV DNA(PCR法)，ALT復常。此類患者復發(fā)率高，療程宜長，至少為1年(I)。因需要較長期治療，最好選用IFNα(ALT水平應<10×ULN)或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。對達不到上述推薦治療標準者，則應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療(III)。

　　1.普通IFNα　5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年(I)。

　　2.PegIFNα-2a　180μg，每周1次，皮下注射，療程至少1年(I)。

　　3.阿德福韋酯　10mg，每日1次口服，療程至少1年。當監(jiān)測3次(每次至少間隔6個月)HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限 和ALT正常時可以停藥[87](II)。

　　4.拉米夫定　100mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點同阿德福韋[87](II)。

　　5.恩替卡韋　0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯。

　　(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者

　　HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA≥105拷貝/ml，HBeAg陰性者為HBV DNA≥104拷貝/ml，ALT正常或升高。治療目標是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。

　　1.拉米夫定　100mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應用。

　　2.阿德福韋酯　10mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應用。

　　3.干擾素　因其有導致肝功能失代償?shù)炔�發(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量(III)。

　　(五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者

　　治療指征為HBV DNA陽性，ALT正常或升高。治療目標是通過抑制病毒復制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，屬禁忌證(Ⅱ)。

　　對于病毒復制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物(II-2)。

　　(六) 應用化療和免疫抑制劑治療的患者

　　對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間(II-1,II-3)。對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應十分注意。

　　(七) 肝移植患者

　　對于擬接受肝移植手術的HBV感染相關疾病患者，應于肝移植術前1～3個月開始服用拉米夫定，每日100mg口服，術中無肝期加用HBIG，術后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少大于100～150mIU/ml，術后半年內(nèi)最好大于500mIU/ml)，但理想的療程有待進一步確定(II-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。

　　(八) 其他特殊情況的處理

　　1.普通IFNα治療無應答患者　經(jīng)過規(guī)范的普通IFNα治療無應答患者，再次應用普通IFNα治療的療效很低(Ⅱ)。可試用PegIFNα-2a或核苷(酸)類似物治療(III)。

　　2.強化治療　指在治療初始階段每日應用普通IFNα，連續(xù)2～3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對此療法意見不一，因此不予推薦(Ⅲ)。

　　3.應用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療　拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”，建議加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物(I)并重疊1～3 個月或根據(jù)HBV DNA檢測陰性后撤換拉米夫定;也可使用IFNα(建議重疊用藥1～3個月)。

　　4.停用核苷(酸)類似物后復發(fā)者的治療　如停藥前無拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷(酸)類似物治療。如無禁忌證，亦可用IFNα治療(III)。

　　(九) 兒童患者

　　12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFNα治療的適應證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3～6MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2(Ⅱ)。在知情同意的基礎上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療(I)。

　　十八、抗炎保肝治療

　　肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用這些制劑可改善肝臟生化學指標(Ⅱ-2，II-3)。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平。

　　抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良效應。

　　十九、抗纖維化治療

　　有研究表明，經(jīng)IFNα或核苷(酸)類似物抗病毒治療后，肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。

　　根據(jù)中醫(yī)學理論和臨床經(jīng)驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎。據(jù)報道，國內(nèi)多家單位所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應根據(jù)循證醫(yī)學原理，按照新藥臨床研究管理規(guī)范(GCP)進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學檢查結(jié)果，以進一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。

　　二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程

　　目前國內(nèi)外公認有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷(酸)類似物，并各有其優(yōu)缺點。前者的優(yōu)點是療程相對固定，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高，療效相對持久，耐藥變異較少，其缺點是需要注射給藥，不良反應較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點是口服給藥，抑制病毒作用強，不良反應少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點是療程相對不固定，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。臨床醫(yī)生應根據(jù)自己的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗，在綜合考慮患者具體病情及其個人意愿的基礎上，在本《指南》的原則框架下確定個體化的治療方案(見流程圖)。

　　二十一、患者隨訪

　　治療結(jié)束后，不論有無治療應答，停藥后半年內(nèi)至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素(必要時)、HBV血清學標志和HBV DNA，以后每3～6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔。

　　對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每6個月進行HBV DNA、ALT、AFP和B超檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個月檢測1次HBV DNA和ALT，每6個月進行AFP和B超檢查;如有可能，應作肝穿刺檢查。

　　對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高危患者(>40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應每3～6個月檢測AFP和腹部B超(必要時作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應每1～2年進行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。

　　



　　慢性乙型肝炎的抗病毒治療流程圖

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