核苷類抗肝炎病毒藥物概況

   上世紀(jì)50年代初，Hitchings等首先發(fā)現(xiàn)嘌呤及嘧啶類代謝抑制劑具有抑制細(xì)菌核酸合成的作用，此后又發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的抗病毒作用。嘌呤類核苷與嘧啶類核苷藥主要是抗DNA病毒，它是通過病毒產(chǎn)生的胸腺嘧啶核苷激酶（thymidine kinase, TK），使嘌呤類核苷和嘧啶類核苷磷酸化形成三磷酸核苷類似物，從而抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并與脫氧胞嘧啶核苷競爭性滲入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗DNA病毒作用。

    對RNA病毒（HAV，HCV）及DNA病毒均具有抑制作用的利巴韋林（病毒唑）（Ribavirin），其抗病毒機(jī)制是經(jīng)細(xì)胞內(nèi)激酶酸化后，不僅可抑制RNA多聚酶活性，還可抑制RNA和DNA病毒在復(fù)制過程中起關(guān)鍵作用的5’端帽狀結(jié)構(gòu)的形成，再就是，當(dāng)利巴韋林磷酸化后，又可成為肌苷單磷酸（IAmp）脫氧酶的抑制劑，阻斷鳥苷酸的合成，從而抑制RNA和DNA病毒復(fù)制，發(fā)揮抗病毒作用[1]。

    半個世紀(jì)來，核苷類藥物，尤其是核苷類似物（nucleoside analogues）在抗肝炎病毒中所發(fā)揮的作用顯得越來越顯著，近年來研究表明，有的核苷類似藥的抗病毒作用，倒是出于它的免疫調(diào)節(jié)作用（如利巴韋林）。筆者認(rèn)為臨床工作者應(yīng)該及時了解其研究進(jìn)展，現(xiàn)就臨床常用或即將上臨床的核苷類抗肝炎病毒藥物簡述如下。

1. 利巴韋林（Ribavirin， virazole，病毒唑，三氮唑核苷）

為廣譜抗病毒藥，對RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。目前，多與干擾素聯(lián)合治療慢性丙型肝炎，Poynard等報道，利巴韋林（1.0g/d）聯(lián)合α-干擾素（3MU/次，3次/W），療程48W，持久應(yīng)答率為41%，均比單用干擾素療效為高（P<0.001）。

2. 泛昔洛韋（Famciclovir，F(xiàn)CV）

泛昔洛韋系噴昔洛韋（Penciclovir，PCV）的6-脫氧衍生物的二乙基酰酯，生物利用度高，已替代噴昔洛韋。FCV是第一個能抑制病毒cccDNA形成和加工的核苷類似物。可有效抑制病毒的復(fù)制，使血清HBV DNA水平明顯下降。

有一項包含417例慢性乙型肝炎患者的Ⅲ期臨床試驗表明[2]，口服FCV500mg/次，3次/d，或1.5g/次，1次/d，療程1年，結(jié)果HBV DNA水平下降76%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率接近9%。另一組多中心隨機(jī)對照研究顯示[3]，口服FCV500mg，3次/d，療程16W，HBeAg轉(zhuǎn)陰率14%，HBV DNA下降70%，陰轉(zhuǎn)率為21%，ALT水平均較治療前明顯下降，與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義，并發(fā)現(xiàn)于治療前ALT異常和HBV DNA水平較低者，持久療效更好。Aye等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用FCV治療引起HBV突變導(dǎo)致HBV對FCV耐藥，但未見YMDD變異。也有報道HBV DNA有效抑制率為50%~60%。副作用主要是：頭痛、惡心、腹瀉、疲勞、頭暈、腹痛和消化不良等。

3.拉米夫定（Lamivudine，LAM，賀普丁）

    近年來LAM治療慢性乙型肝炎的臨床研究報道很多，口服劑量多為100mg/d，療程1年以上，于服藥2~4W后，血清HBV DNA水平明顯下降，陰轉(zhuǎn)率可達(dá)90%。1年時，HBV DNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率約20%~25%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率僅為15%~20%。

    肝活檢復(fù)查，肝臟炎癥壞死病變明顯改善，肝纖維化程度也有減輕。但過早停藥，多數(shù)病人可見復(fù)發(fā)。故建議在HBV DNA陰轉(zhuǎn)，并獲HBeAg血清轉(zhuǎn)換雙重條件下，持續(xù)觀察半年，結(jié)果仍不變時停服拉米夫定，以獲得持久療效。

    此外，也與開始治療前的ALT升高程度密切相關(guān)。一般認(rèn)為，當(dāng)治療前血清ALT水平達(dá)到正常最高值2~6倍，不超過10倍時，ALT水平較高者療效較好。

    Chen等觀察50例ALT在80~600U/L之間的慢性乙型肝炎患者，經(jīng)LAM治療12個月的應(yīng)答率為0%，治療3、6個月HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為90%和94%。Leung等報道，于用藥ALT水平低于2倍正常最高值、2~5倍及大于5倍正常最高值的患者，治療1年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為5%、26%和64%；ALT水平高于2倍正常值、治療3年后的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均高達(dá)65%。Perrillo等也作類似報道，于治療前ALT水平為正常、正常最高值1~2倍、2~5倍及大于5倍正常最高值者，治療1年后的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為2%、9%、21%及47%[4，5]。

    Liaw等多中心臨床研究表明，療程與療效呈正相關(guān)，持續(xù)服LAM2、3及4年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為27%、40%及47%[6]。但長期療效又往往與長期應(yīng)用LAM是否誘導(dǎo)HBV產(chǎn)生耐藥性密切相關(guān)，這是由于HBV DNA多聚酶C區(qū)（YMDD中M552發(fā)生V/I的變異）或B區(qū)發(fā)生點突變（L528M的變異）所致。

    變異后的HBV對LAM的敏感性顯著下降，與野毒株比較，降低程度輕者20~100倍，重者可超過1萬倍。故認(rèn)為LAM治療的長期療效取決于耐藥毒株的發(fā)生率及其抗藥性。

    Chang等有多篇報道，服LAM后半年到1年的變異發(fā)生率約占14%~32%，繼續(xù)服至2、3、4年后的變異率遞增為38%、49%及66%[7]。

    然而，Schiff等報道，發(fā)生YMDD變異后繼續(xù)服用LAM治療仍可獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換及肝組織學(xué)改善的療效[8]。由于FCV除能抑制HBV DNA多聚酶外，還能抑制HBV cccDNA的產(chǎn)生和加工。近年研究表明LAM與FCV聯(lián)合應(yīng)用不僅能提高療效，且能防止HBV YMDD變異株的出現(xiàn)。

    近2年來，筆者以LAM為主聯(lián)合FCV、氧化苦參堿等多種藥物對照治療慢性乙型肝炎100余例（整理中），其YMDD變異發(fā)生率明顯低于文獻(xiàn)報道的第1、2年24%與42%，停藥后肝炎復(fù)發(fā)僅3例，均未發(fā)展成重型。

    對ALT復(fù)升的病人，按“LAM臨床應(yīng)用專家共識”處理：①ALT＜5倍正常值上限（ULN），HBV DNA低于治療前水平可繼續(xù)使用LAM，密切觀察病情，加強(qiáng)保肝治療。②治療超過6個月，ALT＜5×ULN，但HBV DNA高于治療前水平或持續(xù)不降，考慮LAM對病毒的抑制作用下降，可停用LAM或改用其他有效治療。③ALT＞5×ULN，或合并總膽紅素等生化指標(biāo)明顯異常，出現(xiàn)肝臟失代償跡象者，不宜輕易停用LAM，應(yīng)進(jìn)行積極對癥保肝治療。近來報道對LAM產(chǎn)生的抗藥性的變異株對FCV等核苷類藥物也會發(fā)生交叉耐藥，但對阿地福韋、恩地卡韋仍敏感[9~11]。

4.阿地福韋（Adefovir, PMEA）

    阿地福韋和阿地福韋雙酯（Adefovir dipivoxil）為嘌呤類核苷類似物。阿地福韋雙酯為 PMEA的前體藥，口服后可迅速水解為阿地福韋，無需磷酸化即有抗病毒作用，使用于對LAM和FCV耐藥的HBV病毒株均有很強(qiáng)的抑制作用。

第十屆歐洲臨床微生物和感染疾病會議報道該藥與Entecavir（恩地卡韋）聯(lián)合更有協(xié)同抗HBV作用。由于每日口服劑量超過30㎎時可引起腎毒性，故應(yīng)注意，一般推薦劑量為10㎎/d。

5. 恩地卡韋（Entecavir，BMS-20047）

    恩地卡韋為新型碳環(huán)2’-脫氧鳥苷。在體外HBV DNA轉(zhuǎn)染的HepG2細(xì)胞的藥物抗HBV實驗中發(fā)現(xiàn)，它是現(xiàn)有抗HBV核苷類似物中作用最強(qiáng)的一種。其抗HBV作用大于LAM1000倍，并可降低肝組織中cccDNA量和病毒抗原量[12、13]。不但對野毒株具有顯著抑制作用，而且對基因突變株也具有同樣的抑制作用。并且對拉米夫定，泛昔洛韋的耐藥病毒株忍讓仍然敏感。

    據(jù)Lai的報道恩地卡韋0.1和0.5㎎，1次/d，療程24W，與拉米夫定作對照研究，定量測定HBV DNA的結(jié)果，兩種劑量組的療效均優(yōu)于拉米夫定組。ALT復(fù)常率也高于拉米夫定組。但對HBeAg血清轉(zhuǎn)換并不理想，也未見明顯不良反應(yīng)。

    目前，國內(nèi)正進(jìn)行Ⅰ~Ⅲ期臨床實驗的核苷類似物尚有：①雙脫氧鳥嘌呤類核苷酸（DXG）的前體DAPD，對LAM和FCV產(chǎn)生耐藥的HBV DNA毒株有效；②Emtricitabine （ETC）是與LAM結(jié)構(gòu)相似的硫代嘧啶核苷類藥物；③由單磷酸阿糖腺苷（Ara-AMP）與人血清蛋白（L-HAS）偶聯(lián)的藥物（L-HAS-Ara-AMP）也將進(jìn)入臨床試驗，與Ara-AMP有相同的抗HBV效果，但更安全，無神經(jīng)毒副作用。

    目前認(rèn)為非常有希望的、正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅲ期臨床驗證的核苷類似物還有β-L-Fd4C和F-FMAU等等。

    當(dāng)前對于HBV感染的治療，總的趨勢是聯(lián)合用藥，認(rèn)為采用幾種不同的核苷類似物聯(lián)合治療方能獲得較好的抗病毒療效，且可減少耐藥病毒株的產(chǎn)生。此外，采用免疫調(diào)節(jié)因子（胸腺素αl，胸腺5肽，白細(xì)胞介素-2，白細(xì)胞介素-12等）與新一代核苷類似物聯(lián)合應(yīng)用亦將成為抗病毒治療的主流方案。

    抗病毒治療的成敗是慢性肝炎能否治愈的關(guān)鍵，就抗HBV而言，除了采用聯(lián)合或序貫療法可提高療效外，筆者以為選擇抗病毒治療的時機(jī)也很重要，首先是病人要具有免疫應(yīng)答能力，這就要看ALT是否升高及升高的程度，或者看病理檢查炎癥等級如何，ALT至少要在2×ULN以上，以3~6×ULN為好，病理改變以G1~G3為宜；還要考慮患者自身的免疫狀態(tài)，尤其CD4+水平是否正常；再就是治療前HBV DNA的水平高低，如能在250pg/ml以下則對其陰轉(zhuǎn)及HBeAg血清轉(zhuǎn)換有利；當(dāng)然能否排除垂直傳播，也是預(yù)測療效的重要因素。當(dāng)以上種種都對抗HBV有利的話，就算是時機(jī)成熟，可以及時給予上述治療。反之，一見到HBsAg、HBeAg、抗-HBc 3項陽性，或HBsAg、抗-HBe、抗-HBc 3項陽性，未檢測HBV DNA 就予以抗HBV治療；或?qū)�ALT一直正常的無癥狀攜帶者予以LAM治療；在ALT中等升高（3~6×ULN）時卻先予以聯(lián)苯雙酯治療，待ALT降至正常，方用抗HBV治療或是兩者同時應(yīng)用，都是錯誤的。因為LAM療效評價標(biāo)準(zhǔn)中首先就是要看生物化學(xué)應(yīng)答反應(yīng)，只有在排除降酶藥影響的情況下獲得的ALT復(fù)常，才能算是具有生物化學(xué)完全應(yīng)答的療效。

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