重視藥物性肝病

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/3/6 9:54:00

目前人類正暴露于6萬種以上化學物質的威脅下,藥物性肝病(DILI):約占黃疸住院病人

的2%~5%,占所謂“急性肝炎”住院病人的10%,占老年肝病的20%以上。其診斷和治療正面臨種種困惑。

    盡管臨床上藥物性肝病(DILI)屢見不鮮,但尚未引起人們和臨床醫師足夠和廣泛的重視。在歐美國家藥物性肝病約占急性肝功能衰竭病因的30%~40%。在美國,36%的藥物性肝病為非類固醇類抗炎藥引起,特別是對乙酰氨基酚,臨床上實際發生的藥物性肝病病例數遠較報道的病例數多。

藥物性肝病:分類與機制

    藥物性肝病被分為可預測性和不可預測性兩類,前者主要是藥物直接毒性作用所致。近年來,由于對新藥的篩選越來越嚴格、對藥物不良反應的監測更加嚴密,臨床上直接肝細胞毒性藥物引起的肝病比例有所下降。不過,每年仍有一種或更多很有前景的新藥被撤銷,原因在于,幾千人的Ⅲ期臨床試驗中或者更大規模的Ⅳ期臨床試驗中往往罕見藥物所致肝臟毒性,但上市后經大量患者應用后,肝毒性就暴露了。曲格列酮等因導致急性肝損傷甚至肝衰竭,上市后被注銷就是典型的事例。

    除對乙酰氨基酚外,一些抗癌制劑、少數植物或生物堿以及抗生素,對絕大多數人是安全的并無肝毒性,但卻可以引起很少量(1/萬~1/100萬)個體肝臟損害,這就是多數藥物性肝病的不可預測性和特異質性。

    藥物性肝病的機制可歸納為:(1)藥物的直接損傷,(2)免疫(過敏)特異質機制損傷,(3)代謝特異質機制損傷,(4)氧應激損傷。其中,氧應激損傷均參與以上三種機制的作用,最近認識到宿主體內的炎癥反應可能激發特異質性藥物性肝病。這些機制均應得到深入研究并引起人們足夠的注意。

    目前還沒有較成功的動物模型可用來研究特異質藥物性肝病。人類不宜被當作研究對象,因為他們對藥物的毒性易感只是很偶然的。因此,研究特異質藥物性肝損害最好的模型是既往有藥物性肝病的極少數人群。

    2003年成立的國際性藥物性肝損傷網絡(DILIN)專門研究藥物性肝損傷問題,其宗旨為:(1)為臨床曾有明顯藥物性肝損害并且愿意接受隨防和參加相關研究的患者建立檔案;(2)研究探索診斷藥物性肝損害的更好方法;(3)向科研組織提供志愿登記參加將來研究的患者的基因組DNA、血清和永生化淋巴細胞。這將推動全世界藥物性肝病的研究進展。

藥物性肝病診斷:困惑與發展

    長期以來,藥物性肝病的診斷一直存在困惑,一方面其發病時間存在很大差異,臨床表現與用藥關系也常較隱蔽,容易被臨床醫師忽視。另一方面,由于歷史原因,消化科醫生臨床遇到ALT增高的病人均以“病毒性肝炎”為由轉向感染科,而感染科醫生的診斷興奮點又在常見的病毒性肝炎,或所謂的病因未定的病毒性肝炎,常忽視藥物性肝炎的存在。再者,至今確實沒有一個很好的確診方法和非常規范可靠的診斷標準。此外,對藥物不良反應的評價仍存在很大爭議,評價術語尚無確切限定,常用如符合(compatible)、提示(suggestive)和無結論(inconclusive)等,使其重復性差。

    盡管如此,近二十多年來有關藥物性肝炎的診斷方法及標準還是不斷得到修正、演變和發展。1978年日本“肝和藥物”研究會首先提出了藥物性肝病診斷標準。1988年,Danan提出新的方案(歐洲),但該方案比較煩瑣,實際操作有些困難。1993年,國際共識會通過改良Danan方案,該方案被多數國家沿用至今。1997年,Maria提出較簡捷改良方案,以期進一步提高診斷的準確性和可操作性。

    2001年Lucence等回顧性評價了Danan和Maria診斷標準各自的優點與缺點,發現完全符合率僅18%,一級不符合率占47%,二級不符合率達83%。以上兩表對免疫機制引起的藥物性肝損害評價相關性較好,對假定是特異質代謝機制引起的肝損害評價差異較大,對暴發性肝功能衰竭或死亡病例的評價也大相徑庭。一般認為Danan診斷表似有較強的辨別能力,評價結果更接近一般臨床判斷和專家意見。Maria診斷表雖簡單易行,但對長潛伏期藥物反應、膽汁淤積型肝損傷以及停藥后演變為慢性或死亡病例等的評價尚嫌不足。

    2004年的日本消化疾病周會議上,日本肝病學會提出了新方案,該方案在1993年Danan方案基礎上增加了藥物淋巴細胞刺激試驗(DLST)。

    當前,在無特異性診斷標志情況下,診斷還多依靠臨床醫生的邏輯推理,即診斷可信度有賴于證據力度和排除其他疾病,尋找可能為藥物性肝病的陽性特征,必要時對組織學進行評估(對非典型和長潛伏期者缺乏幫助)。

    對任何出現黃疸或肝生化指標異常者均應仔細詢問其工作或生活中是否接觸過化學物質,是否服用過處方藥或非處方藥,是否服用過保健藥或中藥,這一點非常重要。在應用新藥期間如出現ALT異常增高,應重點考慮藥物引起的反應,此外極度升高的ALT有助于與病毒性肝炎鑒別。

    在我國,當務之急仍是建立藥物性肝病數據庫,在此基礎上,才能逐漸建立起符合我國國情的診治共識。任何浮躁和急功進利的做法只能導致臨床診斷的混亂和治療失誤。

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