觀察替比夫定+阿德福韋酯治乙肝

    對(duì)慢性乙型肝炎（CHB）初治患者選擇無(wú)交叉耐藥的藥物聯(lián)合治療是重要的策略。但聯(lián)合用藥的療效和安全性尚缺乏長(zhǎng)期的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是對(duì)于高病毒載量（HBV DNA＞7 log10拷貝/ml）的CHB患者，尚鮮有報(bào)道。我們對(duì)64例高病毒載量HBeAg陽(yáng)性CHB患者分別采用替比夫定（LDT）聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）與拉米夫定（LAM）聯(lián)合ADV治療，觀察兩組患者初治聯(lián)合的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。 

    一、資料與方法 

    1.病例選擇及治療方法：64例CHB均為我院2008年月至2011年月門診和住院收治的HBeAg陽(yáng)性CHB初治患者，診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）。分為治療組32例，對(duì)照組32例。入選條件為：①血清HBsAg與HBeAg陽(yáng)性均＞6個(gè)月；②HBV DNA＞7 log10拷貝/ml；③治療前ALT＞2倍正常值上限（ULN）；④未用過(guò)其他抗病毒藥物；⑤無(wú)合并其他嗜肝病毒感染的肝炎；⑥排除人類免疫缺陷病毒感染、酒精性肝病、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化等，排除妊娠期或哺乳期婦女。
采用前瞻性，單中心、非隨機(jī)、開(kāi)放的設(shè)計(jì)，用LDT+ADV為治療組，LAM+ADV為對(duì)照組。治療組給予LDT 600 mg/d + ADV 10mg/d口服；對(duì)照組給予LAM 100 mg/d + ADV 10mg/d口服，療程96周。 

    2.觀察項(xiàng)目：在開(kāi)始治療后第12、24、48、96周觀察以下內(nèi)容：①肝功能檢測(cè)，由日本Olympus AU5400型全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測(cè)，直接用膽紅素試劑盒（購(gòu)自上海執(zhí)誠(chéng)生物科技股份有限公司）；②血清HBV標(biāo)志物檢測(cè)用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海科華生物工程股份有限公司；③HBV DNA檢測(cè)，由SLAN熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海申友生物工程有限公司，＜2 log10拷貝/ml為陰性；④病毒耐藥基因檢測(cè)：由上海申友生物工程有限公司檢測(cè)；⑤藥物的不良反應(yīng)。 

    3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，結(jié)果用x(-)±s表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 

    二、結(jié)果 

    1.基線特征：64例患者均完成了96周的治療。治療組32例，男性24例，女性8例，平均年齡（33.2±5.8）歲，平均體質(zhì)量（63±8）kg，HBV DNA值（7.90±1.46）log10拷貝/ml，ALT均值（186.5±13.6） U/L。對(duì)照組32例，男性25例，女性7例。平均年齡（33.0±6.2）歲，平均體質(zhì)量（68±6）kg，HBV DNA值（7.86±1.56）log10拷貝/ml，ALT均值（183.7±15.3） U/L。兩組患者基線特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 

    2.兩組患者治療后病毒學(xué)應(yīng)答檢測(cè)結(jié)果：HBV DNA：治療組治療前均值為（7.90±1.46）log10拷貝/ml，治療24、48、96周時(shí)分別為（4.26±0.23）log10拷貝/ml、（3.72±0.76）log10拷貝/ml和（2.22±0.59）log10拷貝/ml；對(duì)照組治療前均值為（7.86±1.56）log10拷貝/ml，治療24、48、96周時(shí)分別為（4.52±1.66）log10拷貝/ml、（4.05±1.54）log10拷貝/ml和（3.25±1.22）log10拷貝/ml。兩組患者24周時(shí)比較，t=0.26，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者48周及96周時(shí)比較，t值分別為4.026和4.603，P值均＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBV DNA陰轉(zhuǎn)率：治療48、96周時(shí)，治療組分別為87.5%和90.6%，對(duì)照組分別為65.6%和68.8%，兩組比較，χ2值分別為5.33和4.73，P值均＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 

    3.兩組患者治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換檢測(cè)結(jié)果：治療12、24周，兩組患者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在治療48、96周，治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為37.5%和49.6%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為25.0%和37.5%；對(duì)照組HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為15.6%和21.9%，HBeAg轉(zhuǎn)換率分別為6.3%和15.6%，兩組比較，χ2值分別為3.92、4.43和4.26、3.92，P值均＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 

    4.兩組患者ALT復(fù)常率的比較：治療12、24、48、96周時(shí)，治療組ALT復(fù)常率分別為32.0%、59.4%、71.0%和93.8%；對(duì)照組ALT復(fù)常率分別為37.5%、62.5%、78.1%和87.5%，兩組患者治療后各時(shí)間點(diǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 

    5.安全性分析：在治療過(guò)程中，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)與抗病毒有關(guān)的明顯不良反應(yīng)。A組1例患者出現(xiàn)乏力、腹瀉，1例少量脫發(fā)；B組1例腹瀉，1例皮疹，均為一過(guò)性表現(xiàn)。A組12例，B組3例患者出現(xiàn)短期肌酸激酶增高，隨訪未發(fā)現(xiàn)肌痛，未作特殊處理，未中斷治療。未發(fā)現(xiàn)腎功能損害，兩組均為發(fā)生病毒學(xué)突破和耐藥。 

    三、討論 

    高病毒載量與肝臟疾病的進(jìn)展有關(guān)，與發(fā)展為肝硬化、肝癌有著密切的關(guān)系，抗病毒治療是延緩、阻斷此過(guò)程最有效的辦法。研究表明，高病毒載量與CHB發(fā)生肝硬化、原發(fā)性肝癌呈正相關(guān)。所選藥物是否能持續(xù)有效地降低CHB患者的HBV DNA載量，從而有效地抑制肝病進(jìn)展，降低肝硬化、原發(fā)性肝癌發(fā)生。目前公認(rèn)的治療藥物有兩大類：干擾素類和核苷（酸）類似物，對(duì)于高病毒載量單藥治療總體應(yīng)答率不高。研究顯示：病毒載量越高，抗病毒應(yīng)答率越低。優(yōu)化治療是重要策略，也是初始聯(lián)合（LDT+ADV或LAM+ADV）的理論依據(jù)。國(guó)外有報(bào)道：LAM+ADV聯(lián)合比較LAM單藥抗病毒，兩組在治療16周時(shí)HBV DNA下降程度相似，提示聯(lián)合組效果并不比單藥組好；聯(lián)合組未能提供更高的HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。而替比夫定具有快速有效地抑制HBV的復(fù)制、高效的HBeAg的陰轉(zhuǎn)/血清學(xué)轉(zhuǎn)換，延長(zhǎng)療程，可進(jìn)一步提高HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，更接近CHB治療滿意的終點(diǎn)，但對(duì)高病毒載量的慢性乙型病毒性肝炎治療效果欠佳；ADV是一種單磷酸腺苷類似物，對(duì)HBV野生株和YMDD變異株具有抑制作用，但屬于低效的抗病毒藥，對(duì)高病毒載量的慢性肝炎治療效果不理想。以上兩種藥物的耐藥位點(diǎn)不一樣，無(wú)交叉耐藥，聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同的抗病毒作用，能提高抗病毒療效，減少耐藥的發(fā)生，LDT+ADV聯(lián)合抗病毒治療在國(guó)外鮮有報(bào)道。 

    本研究顯示：治療12、24周時(shí)間點(diǎn)，HBV DNA陰轉(zhuǎn)、HBV DNA下降值、HBeAg陰轉(zhuǎn)/HBeAg血清轉(zhuǎn)換，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，48、96周時(shí)間點(diǎn)，HBV DNA陰轉(zhuǎn)在A組分別為87.5%、90.6%，B組分別為65.6%、68.8%，A組優(yōu)于B組；HBV DNA均值有不同程度的下降，在48及96周時(shí)間點(diǎn)，A組與B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBeAg陰轉(zhuǎn)在A組分別為37.5%、46.9%，B組分別為15.6%、21.9%，A組優(yōu)于B組；HBeAg血清轉(zhuǎn)換在A組分別為25.0%、37.5%，B組分別為6.3%、15.6%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功能ALT的改變?cè)诟鲿r(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療滿96周，兩組均未見(jiàn)耐藥及病毒變異，說(shuō)明兩組聯(lián)合治療均比較安全，這與國(guó)內(nèi)報(bào)道的LAM+ADV聯(lián)合治療2年無(wú)耐藥一致，而與國(guó)外報(bào)道LAM+ADV聯(lián)合治療仍有19%病毒學(xué)突破和15%M204V/I變異不一致，可能與入選人群的人口學(xué)不一有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。 

    對(duì)于高病毒載量HBeAg陽(yáng)性的CHB初治患者，優(yōu)化治療顯得更為重要，但選擇哪種優(yōu)化治療方案仍在探討中，按路線圖先單藥，應(yīng)答不佳時(shí)再加藥還是初治聯(lián)合用藥，尚有爭(zhēng)論。本研究結(jié)果表明，LDT+ADV聯(lián)合治療此類患者較LAM+ADV聯(lián)合治療在抑制病毒復(fù)制、提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率方面療效更好，更易達(dá)到滿意的治療終點(diǎn)（即HBeAg/抗-HBe的血清學(xué)轉(zhuǎn)換），而且安全有效。LDT+ADV聯(lián)合可作為初治高病毒載量慢性乙型肝炎患者的理想、有效的藥物選擇，但由于病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步研究，也有待更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。 

    以上來(lái)源：李燕，陳祖濤，吳建成，甘建和，陳家潔，趙衛(wèi)峰，羅二平。《替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療高病毒載量HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效觀察》。《中華肝臟病雜志》。2012年11月第20卷第11期

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