北京大學基礎醫學院微生物學教研室 莊輝 李彤

　　脂肪性肝病(fatty liver disease, FLD,或steatosis)是一種臨床病理性肝臟損傷,其疾病譜廣,可表現為單純脂肪性肝病、脂肪性肝炎(steatohepatitis,SH),并可發展成肝纖維化和肝硬化。單純FLD的組織病理學表現為肝細胞脂肪變性。一般正常肝臟的脂肪含量不超過5%,當肝細胞內的脂肪含量超過肝濕重的5%,或肝組織學上每單位面積有1/3以上肝細胞脂肪變性時,即為FLD。嚴重者肝內脂肪含量可高達30%以上。SH是FLD的進一步發展,組織病理學上表現為肝細胞脂肪變性并伴有壞死性炎癥,主要分布于肝小葉內,可有或無肝纖維化和Mallory透明變性。

　　引起FLD的原因有多種,但主要分為兩大類:(1)與飲酒有關的酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease, AFLD);(2)與飲酒無關的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)。兩者的肝組織病理學特征相似。NAFLD常與肥胖、2型糖尿病(非胰島素依賴)、高脂血癥(單項或兼有)、藥物、肝毒性物質、胃腸道外科手術及一些代謝性和遺傳性疾病引起的脂肪變性(有或無肝炎)、病毒性、自家免疫性、代謝性和遺傳性肝病等有關。

　　通常脂肪本身不直接損傷肝臟,但在多數情況下,FLD是一些更為嚴重的疾病發生和發展的“信號”,是人體代謝紊亂的早期指征,如不及早發現和治療,可進一步發展為SH、肝纖維化和肝硬化。一項對28例非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)病人為期9年的隨訪研究表明,54%患者病情穩定,4%有所改善,43%發展為肝纖維化或肝硬化,其中1例為肝癌。NAFLD是非飲酒者發生肝硬化的重要原因之一。在無癥狀丙氨酸轉氨酶(ALT)升高者中,在排除肝病的其他原因后,42%～90%是由NAFLD所致,是供血員ALT異常的常見原因。據西方國家統計,NAFLD可使50歲以下患者的壽命縮短4年,使50歲以上患者的壽命縮短10年。

　　近年來,FLD的發病率呈上升趨勢,嚴重影響人民健康。如FLD患者能及時治療,則其肝細胞有可能恢復正常的形態和功能。同時,FLD與人們的生活方式有關,改變生活方式可使FLD逐漸恢復。因此,了解FLD的流行病學及其防治原則具有重要意義。

　　一、流行病學

　　不同種族和不同年齡組男女均可發生FLD。據報道,25%的美國人患FLD。對日本沖繩島2574名居民的調查表明,FLD流行率為14%,而長崎縣810名老年男性和1 273名老年女性中,正常體重組(體重指數BMI<26.0 kg/m²)男女的FLD流行率分別為3.3%和3.8%;肥胖組(BMI326.0 kg/m²)為21.6%和18.8%。我國一般人群的FLD流行率與世界其他國家和地區相仿,北京報道818名健康體檢者中FLD流行率為18.3%;浙江省紹興市調查11 372名健康體檢者的FLD流行率為9.58%,江西貴溪647名45歲以上體檢者中,FLD流行率為23.8%。

　　肥胖程度與NAFLD流行率及其病情的嚴重程度呈正相關。肥胖人群的NAFLD流行率較一般人群高6.4倍。肥胖和2型糖尿病可使NAFLD的流行率上升,并加重NAFLD的嚴重程度。即使是對體重指數正常者,軀干肥胖也是NASH的重要危險因素。據報道,各國一般人群的NAFLD流行率為10%～24%,但在肥胖者中其流行率高達57.5%～74%。一般兒童的NAFLD流行率為2.6%,肥胖兒童則增至22.5%～52.8%。據估計,在美國肥胖人群中2/3有脂肪變性,19%為NASH;在2型糖尿病患者中1/3有NAFLD。顯然,這些數字是低估的,因許多NAFLD患者并無肥胖和糖尿病,且在兒童和青少年中NAFLD正在上升。近10～15年來,在美國和其他發達國家,由于各年齡組人群肥胖和糖尿病患者明顯增多,NASH流行率也在上升。

　　美國和加拿大報告,在肝活檢的病人中NAFLD的流行率為7～11%;但日本肝活檢的病人中NAFLD流行率僅為1.2%。臨床上60%～83%的NAFLD病人是女性。范建高等對265例B超和/或CT確診的FLD患者進行臨床病例分析,其中NAFLD占92.8%, 而AFLD僅占7.2%,提示我國FLD患者中以NAFLD為主。

　　FLD流行率有隨年齡增長而上升趨勢。何江等對11 372名健康體檢者的調查表明,20～29歲年齡組FLD流行率為2.37%,30～39歲、40～49歲和50歲以上各組FLD流行率分別為5.46%、12.43%和24.46%。趙喜桂等對湖北大學教師健康狀況調查發現,40歲以下、40～50歲和50歲以上各年齡組FLD流行率分別為2.33%、9.09%和16.28%,與國外報告相似。

　　但近年來FLD的患病年齡有低齡化趨勢。美國一項最新的調查表明,一般兒童的NALFD流行率為2.6%的,但肥胖兒為22.5%～52.8%。兒童發生FLD主要與肥胖有關。近年來隨著生活水平的改善,我國兒童的物質生活條件日益提高,越來越多的兒童攝入大量含高熱量食品,缺乏鍛煉,據估計,我國城市男孩超重和肥胖者超過了12%。一項調查顯示,我國北方一座港口城市的肥胖兒中90%并發FLD。

　　但無肥胖、無糖尿病及血脂正常者也可患NAFLD。在144例肝活檢確診為NASH病人中,29％為非肥胖、非糖尿病和血脂正常的患者。一次以人群為基礎的研究表明,B超檢查有NAFLD病人中,16.4%無上述危險因素。

　　在不同職業人群中FLD的流行率不同,這可能主要是由不同職業人群生活方式的差別引起的。何江等調查了3個人群共計11372名,體檢發現FLD流行率以機關職員最高(12.09%),其次為飲食服務業人員(9.44%),工人最低(7.11%),差異有高度顯著性(P<0.01)。上海的一項調查顯示,1 000余名滬上"白領族"中FLD流行率為12.9%,但大慶油田化工總廠4 100名職工(以工人為主)中,僅5.51%患FLD。

　　二、FLD的主要危險因素

　　肝臟是脂類代謝的主要器官,任何可干擾脂類的消化吸收、運輸、分解和合成代謝,均可使脂肪在肝臟中過量積累,從而引起FLD。AFLD的誘因是大量飲酒;NAFLD的病因主要為肥胖、糖尿病、病毒性肝炎、藥物、營養不良和遺傳缺陷等。

　　(一)酒精

　　肝臟是酒精代謝的主要器官,飲酒后,90%的酒精在肝臟中轉化成乙醛,而乙醛對肝細胞有毒害作用。據統計,嗜酒者的AFLD流行率為57.6%。AFLD的發生與飲酒量和飲酒持續時間有直接關系,而與酒的種類關系不大。引起肝損傷的酒精飲用量因人而異,女性比男性對酒精更敏感。據估計,如每日飲用酒精量在80g以下,一般不會發生AFLD;如每日飲酒80～160g,則其AFLD發病率增長5～25倍;若每天進300g酒精,則8天后即可出現AFLD。如不禁酒,AFLD較NAFLD更易引發肝纖維化和肝硬化。據美國胃腸病學會估計,男性平均每天飲用80g酒精,可能在10年內發生肝硬化;而女性消耗同樣量的酒精,有可能在5年內就發生肝硬化。一項為期11年的研究顯示,平均每年有12% AFLD患者發生肝硬化。

　　(二)肥胖

　　許多研究表明,肥胖是引起NAFLD的最主要原因之一。有調查表明,肥胖癥患者有9%～26%發生FLD,在NAFLD病人中,40%～100%為肥胖癥患者。卞金陵等^[15]報告,在32名35～65歲FLD患者中,有30名(94%)為肥胖癥患者(BMI>24 kg/m²)。肥胖也是兒童發生FLD的主要誘因。意大利Bellentani等報道,健康對照組的FLD流行率為16.4%,單純飲酒者組(>60g酒精/天)為46.4%,單純肥胖病人組為75.8%,肥胖伴飲酒者組FLD的流行率高達94.5% (見圖1)。

　　　　　　　　　　圖1 酗酒、肥胖與脂肪性肝病(FLD)發病的關系

　　由圖1可見,飲酒組的FLD較對照組高2.8倍,肥胖組較對照組高4.6倍,肥胖伴飲酒組則增加5.8倍。肥胖使飲酒者FLD發生率增加2倍(P<0.001),但飲酒僅使肥胖者FLD發生率增加1倍(P=0.0053)。這一結果顯示,肥胖比飲酒更能導致脂肪在肝臟積累,并引發FLD。以體重指數(BMI)大于30為肥胖的指標,美國成年男女的肥胖流行率分別為20%和25%。隨著人民生活水平的提高,在我國一般人群中超重和肥胖的人數也明顯增加。2001年6月中國人群肥胖與疾病危險研討會提出中國成人體重指數分類的建議如下:18.5～23.9kg/m² 為適宜;24.0～27.9kg/m² 為超重;28.09kg/m² 為肥胖,如按此標準推算,目前我國超重者至少為2～3億人,肥胖者至少3000～4 000萬人。我國人群肥胖率情況見表1。

　　　　　表1 我國人群肥胖率情況

調查年份 　　調查人群數 　　肥胖>5%人群數
　　　　　　　　　　　　　　男性 　　女性
80年代初 　　　　　10 　　　　0 　　　1
90年代初 　　　　　14　　　　 0 　　　4
90年代末 　　　　　15 　　　　5　　　 9
2000年城市7～18歲人群 　　　　10 　　 5
與1995年比較上升 　　　　　　1.7倍 　1.6倍
16年間9組中年人群肥胖率增加 　137% 　95%
北京市35～59歲人群1998年肥胖率 50%～60%

　　(三)糖尿病

　　90% 糖尿病例屬于II型糖尿病,II型糖尿病是NAFLD的常見病因。據報道,在NASH病人中,34%～75%有非胰島素依賴型糖尿病和高血糖癥。墨西哥一項有97個志愿者參加的研究表明,肝活檢NAFLD發生率為10.3%,在糖尿病患者中為18.5%,在非糖尿病患者中為7.1%。許多II型糖尿病患者的體重超重或有肥胖癥,II型糖尿病伴有肥胖更易引發FLD。Wanless在尸檢時發現,在22例FSH病人中有20例為肥胖、糖尿病或兩者兼而有之。

　　(四)病毒性肝炎

　　慢性病毒性肝炎是我國常見的肝病,其病理改變之一是肝臟的脂肪變性。已知HBV和HCV感染可引起FLD。黃鋼等報道,在69例NAFLD患者中,HBsAg和抗-HCV陽性率分別為36.23%和11.59%,總感染率為47.83%;而138名健康對照組的陽性率分別為12.32%、1.45%和13.77%,說明NAFLD伴有HBV或HCV感染現象較為普遍。據報道,肝活檢發現感染HCV的病人中,50%伴有FLD;慢性HCV感染引起的FLD與HCV感染誘發β低脂蛋白血癥有關,這種相關性在基因型3a 型HCV感染者中最為明顯。Rubbia-Brandt等報道,基因3型HCV感染與FLD的嚴重程度呈正相關;FLD嚴重程度與血清中HCV RNA的水平無關,而與肝細胞中的HCV RNA水平呈正相關。

　　(五)其他

　　除上述主要危險因素外,NAFLD的發生還與下列因素有關:(1)高脂血癥,如高甘油三酯血癥患者的FLD流行率為60%～80%;高膽固醇者也易發生FLD;(2)影響脂肪代謝的化學品和藥物,如治療腫瘤的氨甲蝶呤、驅腸蟲藥四氯化碳、抗心絞痛藥胺碘酮、四環素族藥物、腎上腺皮質激素、強的松和雌激素等;(3)先天性遺傳缺陷,如糖原或半乳糖代謝缺陷、膽甾醇酯酶缺陷和無β脂蛋白血癥等;(4)營養不良也可引起FLD,主要發生在蛋白質供應不足或吸收不良者。

　　四、FLD的預后調查

　　NAFLD預后主要取決于肝活檢所示肝損傷的嚴重程度。5次不同的隨訪研究表明,257名非NAFLD患者中,平均隨訪3.5～11年并作肝穿檢查,28%肝臟損傷有進展,59%無變化,13%肝損傷恢復或改善。有些病例由脂肪變性發展到NASH,甚者為肝纖維化或肝硬化。在隨訪期間共26例(10.1%)死亡,其中2例(0.8%)死于與肝病有關疾病,包括1例(0.4%)為肝細胞癌。因此,有些NAFLD病人預后良好,另一些則發展成肝硬化或肝癌。單純脂肪變性的患者一般預后良好,但NASH或更嚴重的肝纖維化患者預后較差。一次調查表明,僅肝活檢有壞死性炎癥的患者發展為肝纖維化。一次隨訪期平均為8.3年的調查表明,肝病相關疾病是NAFLD患者第二位常見死因,僅次于肝癌死亡。有NASH患者死于肝病者多于無NASH者,這可能與NASH患者中肝硬化比例較高有關。

　　五、防治原則

　　FLD是由多種病因引起的并與生活方式密切相關的疾病,因此,控制FLD,應貫徹預防為主的原則,在治療中應針對不同病因控制原發病或相關病因,做到早發現、早治療。防治FLD的一般原則如下:

　　(一)加強健康教育

　　近年來我國人民的生活水平有了大幅度提高,但許多人缺乏正確的健康觀念和衛生保健知識,存在不健康的生活方式和不良的生活習慣。上海"白領"的FLD流行率高,可能與白領的生活水平相對較高,體力消耗又相對較少,且常有的過量攝食、進零食、吃夜宵等不規律的飲食方式有關。李航等報道,經B超檢查無FLD的45～65歲248名干部分為健康教育組和不進行健康教育對照組,健康教育內容包括改變不良生活習慣、合理膳食、少飲酒、有規律作息和經常鍛煉,教育的方式包括聽課、發健康教育材料、施行自助餐式配餐和每周2～3個下午進行體育活動。結果一年后教育組157人中,15.92%(25/157)發生FLD,而對照組91人中,26.37%(24/91)發生FLD,顯示健康教育對預防FLD有效果。

　　(二)對癥治療

　　戒酒是治療AFLD關鍵。單純性AFLD在戒酒后2～4周,肝腫大和一些異常的實驗室指標可恢復正常。

　　對肥胖癥引起的FLD,減肥一般可以取得較好的療效。但值得注意的是,體重驟然下降可能引起FLD加速發展,因此,應該在醫生指導下減肥。

　　糖尿病和病毒性肝炎引起FLD,在積極治療和控制原發病的基礎上,一般可有效控制FLD的發展。

　　(三)控制飲食,加強鍛練,培養良好的生活方式

　　1. 合理膳食,即在總熱量足夠的條件下,控制高能量、高糖、高脂肪飲食,但每日三餐膳食搭配要合理,做到營養平衡。具體要求是:(1) 每天應攝入80～100克蛋白質,因足量蛋白質能幫助清除肝內脂肪;(2) 每天攝入充足的蔬菜和水果,以保證體內的維生素與食物纖維需求;(3) 采用少油或無油的烹調方式,以蒸、煮、燴、拌等為主;(4) 應經常吃些粗糧,限制脂肪類食品,不吃或少吃甜食。

　　2. 三餐有規律,少吃零食和夜宵。

　　對由肥胖、糖尿病和高脂血癥引起的FLD患者,應在醫生指導下進行適當的鍛練,鍛練強度以心率為標準,20～30歲者要達到130次/分,40～50歲者為120次/分,60～70歲者為110次/分,每次持續10～30分鐘,每周保持3次以上。健康者也應堅持鍛煉,以預防FLD的發生。

　　3. 保持心情開朗和注意勞逸結合。

　　4. 停止使用可引起FLD的藥物。

　　(四) 藥物治療

　　目前尚無治療FLD的特效藥物。雖然報告某些藥物有效,但尚需作進一步臨床試驗證實。目前市場上有不少所謂“降脂保肝藥”, 其中有些藥物副作用較大,有些則只適用于由某種病因引起的FLD,因此,不要輕信社會上錯誤的廣告宣傳,一定要在醫生指導下服藥。

　　(五)肝移植治療

　　終末期FLD可作肝移植,但易復發。