脂肪性肝病的流行病學及防治原則

 

 

北京大學基礎醫(yī)學院微生物學教研室 莊輝 李彤

　　脂肪性肝病(fatty liver disease, FLD,或steatosis)是一種臨床病理性肝臟損傷,其疾病譜廣,可表現(xiàn)為單純脂肪性肝病、脂肪性肝炎(steatohepatitis,SH),并可發(fā)展成肝纖維化和肝硬化。單純FLD的組織病理學表現(xiàn)為肝細胞脂肪變性。一般正常肝臟的脂肪含量不超過5%,當肝細胞內的脂肪含量超過肝濕重的5%,或肝組織學上每單位面積有1/3以上肝細胞脂肪變性時,即為FLD。嚴重者肝內脂肪含量可高達30%以上。SH是FLD的進一步發(fā)展,組織病理學上表現(xiàn)為肝細胞脂肪變性并伴有壞死性炎癥,主要分布于肝小葉內,可有或無肝纖維化和Mallory透明變性。

　　引起FLD的原因有多種,但主要分為兩大類:(1)與飲酒有關的酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease, AFLD);(2)與飲酒無關的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)。兩者的肝組織病理學特征相似。NAFLD常與肥胖、2型糖尿病(非胰島素依賴)、高脂血癥(單項或兼有)、藥物、肝毒性物質、胃腸道外科手術及一些代謝性和遺傳性疾病引起的脂肪變性(有或無肝炎)、病毒性、自家免疫性、代謝性和遺傳性肝病等有關。

　　通常脂肪本身不直接損傷肝臟,但在多數(shù)情況下,FLD是一些更為嚴重的疾病發(fā)生和發(fā)展的“信號”,是人體代謝紊亂的早期指征,如不及早發(fā)現(xiàn)和治療,可進一步發(fā)展為SH、肝纖維化和肝硬化。一項對28例非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)病人為期9年的隨訪研究表明,54%患者病情穩(wěn)定,4%有所改善,43%發(fā)展為肝纖維化或肝硬化,其中1例為肝癌。NAFLD是非飲酒者發(fā)生肝硬化的重要原因之一。在無癥狀丙氨酸轉氨酶(ALT)升高者中,在排除肝病的其他原因后,42%～90%是由NAFLD所致,是供血員ALT異常的常見原因。據西方國家統(tǒng)計,NAFLD可使50歲以下患者的壽命縮短4年,使50歲以上患者的壽命縮短10年。

　　近年來,FLD的發(fā)病率呈上升趨勢,嚴重影響人民健康。如FLD患者能及時治療,則其肝細胞有可能恢復正常的形態(tài)和功能。同時,FLD與人們的生活方式有關,改變生活方式可使FLD逐漸恢復。因此,了解FLD的流行病學及其防治原則具有重要意義。

　　一、流行病學

　　不同種族和不同年齡組男女均可發(fā)生FLD。據報道,25%的美國人患FLD。對日本沖繩島2574名居民的調查表明,FLD流行率為14%,而長崎縣810名老年男性和1 273名老年女性中,正常體重組(體重指數(shù)BMI<26.0 kg/m²)男女的FLD流行率分別為3.3%和3.8%;肥胖組(BMI326.0 kg/m²)為21.6%和18.8%。我國一般人群的FLD流行率與世界其他國家和地區(qū)相仿,北京報道818名健康體檢者中FLD流行率為18.3%;浙江省紹興市調查11 372名健康體檢者的FLD流行率為9.58%,江西貴溪647名45歲以上體檢者中,FLD流行率為23.8%。

　　肥胖程度與NAFLD流行率及其病情的嚴重程度呈正相關。肥胖人群的NAFLD流行率較一般人群高6.4倍。肥胖和2型糖尿病可使NAFLD的流行率上升,并加重NAFLD的嚴重程度。即使是對體重指數(shù)正常者,軀干肥胖也是NASH的重要危險因素。據報道,各國一般人群的NAFLD流行率為10%～24%,但在肥胖者中其流行率高達57.5%～74%。一般兒童的NAFLD流行率為2.6%,肥胖兒童則增至22.5%～52.8%。據估計,在美國肥胖人群中2/3有脂肪變性,19%為NASH;在2型糖尿病患者中1/3有NAFLD。顯然,這些數(shù)字是低估的,因許多NAFLD患者并無肥胖和糖尿病,且在兒童和青少年中NAFLD正在上升。近10～15年來,在美國和其他發(fā)達國家,由于各年齡組人群肥胖和糖尿病患者明顯增多,NASH流行率也在上升。

　　美國和加拿大報告,在肝活檢的病人中NAFLD的流行率為7～11%;但日本肝活檢的病人中NAFLD流行率僅為1.2%。臨床上60%～83%的NAFLD病人是女性。范建高等對265例B超和/或CT確診的FLD患者進行臨床病例分析,其中NAFLD占92.8%, 而AFLD僅占7.2%,提示我國FLD患者中以NAFLD為主。

　　FLD流行率有隨年齡增長而上升趨勢。何江等對11 372名健康體檢者的調查表明,20～29歲年齡組FLD流行率為2.37%,30～39歲、40～49歲和50歲以上各組FLD流行率分別為5.46%、12.43%和24.46%。趙喜桂等對湖北大學教師健康狀況調查發(fā)現(xiàn),40歲以下、40～50歲和50歲以上各年齡組FLD流行率分別為2.33%、9.09%和16.28%,與國外報告相似。

　　但近年來FLD的患病年齡有低齡化趨勢。美國一項最新的調查表明,一般兒童的NALFD流行率為2.6%的,但肥胖兒為22.5%～52.8%。兒童發(fā)生FLD主要與肥胖有關。近年來隨著生活水平的改善,我國兒童的物質生活條件日益提高,越來越多的兒童攝入大量含高熱量食品,缺乏鍛煉,據估計,我國城市男孩超重和肥胖者超過了12%。一項調查顯示,我國北方一座港口城市的肥胖兒中90%并發(fā)FLD。

　　但無肥胖、無糖尿病及血脂正常者也可患NAFLD。在144例肝活檢確診為NASH病人中,29％為非肥胖、非糖尿病和血脂正常的患者。一次以人群為基礎的研究表明,B超檢查有NAFLD病人中,16.4%無上述危險因素。

　　在不同職業(yè)人群中FLD的流行率不同,這可能主要是由不同職業(yè)人群生活方式的差別引起的。何江等調查了3個人群共計11372名,體檢發(fā)現(xiàn)FLD流行率以機關職員最高(12.09%),其次為飲食服務業(yè)人員(9.44%),工人最低(7.11%),差異有高度顯著性(P<0.01)。上海的一項調查顯示,1 000余名滬上"白領族"中FLD流行率為12.9%,但大慶油田化工總廠4 100名職工(以工人為主)中,僅5.51%患FLD。

　　二、FLD的主要危險因素

　　肝臟是脂類代謝的主要器官,任何可干擾脂類的消化吸收、運輸、分解和合成代謝,均可使脂肪在肝臟中過量積累,從而引起FLD。AFLD的誘因是大量飲酒;NAFLD的病因主要為肥胖、糖尿病、病毒性肝炎、藥物、營養(yǎng)不良和遺傳缺陷等。

　　(一)酒精

　　肝臟是酒精代謝的主要器官,飲酒后,90%的酒精在肝臟中轉化成乙醛,而乙醛對肝細胞有毒害作用。據統(tǒng)計,嗜酒者的AFLD流行率為57.6%。AFLD的發(fā)生與飲酒量和飲酒持續(xù)時間有直接關系,而與酒的種類關系不大。引起肝損傷的酒精飲用量因人而異,女性比男性對酒精更敏感。據估計,如每日飲用酒精量在80g以下,一般不會發(fā)生AFLD;如每日飲酒80～160g,則其AFLD發(fā)病率增長5～25倍;若每天進300g酒精,則8天后即可出現(xiàn)AFLD。如不禁酒,AFLD較NAFLD更易引發(fā)肝纖維化和肝硬化。據美國胃腸病學會估計,男性平均每天飲用80g酒精,可能在10年內發(fā)生肝硬化;而女性消耗同樣量的酒精,有可能在5年內就發(fā)生肝硬化。一項為期11年的研究顯示,平均每年有12% AFLD患者發(fā)生肝硬化。

　　(二)肥胖

　　許多研究表明,肥胖是引起NAFLD的最主要原因之一。有調查表明,肥胖癥患者有9%～26%發(fā)生FLD,在NAFLD病人中,40%～100%為肥胖癥患者。卞金陵等^[15]報告,在32名35～65歲FLD患者中,有30名(94%)為肥胖癥患者(BMI>24 kg/m²)。肥胖也是兒童發(fā)生FLD的主要誘因。意大利Bellentani等報道,健康對照組的FLD流行率為16.4%,單純飲酒者組(>60g酒精/天)為46.4%,單純肥胖病人組為75.8%,肥胖伴飲酒者組FLD的流行率高達94.5% (見圖1)。

　　　　　　　　　　圖1 酗酒、肥胖與脂肪性肝病(FLD)發(fā)病的關系

　　由圖1可見,飲酒組的FLD較對照組高2.8倍,肥胖組較對照組高4.6倍,肥胖伴飲酒組則增加5.8倍。肥胖使飲酒者FLD發(fā)生率增加2倍(P<0.001),但飲酒僅使肥胖者FLD發(fā)生率增加1倍(P=0.0053)。這一結果顯示,肥胖比飲酒更能導致脂肪在肝臟積累,并引發(fā)FLD。以體重指數(shù)(BMI)大于30為肥胖的指標,美國成年男女的肥胖流行率分別為20%和25%。隨著人民生活水平的提高,在我國一般人群中超重和肥胖的人數(shù)也明顯增加。2001年6月中國人群肥胖與疾病危險研討會提出中國成人體重指數(shù)分類的建議如下:18.5～23.9kg/m² 為適宜;24.0～27.9kg/m² 為超重;28.09kg/m² 為肥胖,如按此標準推算,目前我國超重者至少為2～3億人,肥胖者至少3000～4 000萬人。我國人群肥胖率情況見表1。

　　　　　表1 我國人群肥胖率情況

調查年份 　　調查人群數(shù) 　　肥胖>5%人群數(shù)
　　　　　　　　　　　　　　男性 　　女性
80年代初 　　　　　10 　　　　0 　　　1
90年代初 　　　　　14　　　　 0 　　　4
90年代末 　　　　　15 　　　　5　　　 9
2000年城市7～18歲人群 　　　　10 　　 5
與1995年比較上升 　　　　　　1.7倍 　1.6倍
16年間9組中年人群肥胖率增加 　137% 　95%
北京市35～59歲人群1998年肥胖率 50%～60%

　　(三)糖尿病

　　90% 糖尿病例屬于II型糖尿病,II型糖尿病是NAFLD的常見病因。據報道,在NASH病人中,34%～75%有非胰島素依賴型糖尿病和高血糖癥。墨西哥一項有97個志愿者參加的研究表明,肝活檢NAFLD發(fā)生率為10.3%,在糖尿病患者中為18.5%,在非糖尿病患者中為7.1%。許多II型糖尿病患者的體重超重或有肥胖癥,II型糖尿病伴有肥胖更易引發(fā)FLD。Wanless在尸檢時發(fā)現(xiàn),在22例FSH病人中有20例為肥胖、糖尿病或兩者兼而有之。

　　(四)病毒性肝炎

　　慢性病毒性肝炎是我國常見的肝病,其病理改變之一是肝臟的脂肪變性。已知HBV和HCV感染可引起FLD。黃鋼等報道,在69例NAFLD患者中,HBsAg和抗-HCV陽性率分別為36.23%和11.59%,總感染率為47.83%;而138名健康對照組的陽性率分別為12.32%、1.45%和13.77%,說明NAFLD伴有HBV或HCV感染現(xiàn)象較為普遍。據報道,肝活檢發(fā)現(xiàn)感染HCV的病人中,50%伴有FLD;慢性HCV感染引起的FLD與HCV感染誘發(fā)β低脂蛋白血癥有關,這種相關性在基因型3a 型HCV感染者中最為明顯。Rubbia-Brandt等報道,基因3型HCV感染與FLD的嚴重程度呈正相關;FLD嚴重程度與血清中HCV RNA的水平無關,而與肝細胞中的HCV RNA水平呈正相關。

　　(五)其他

　　除上述主要危險因素外,NAFLD的發(fā)生還與下列因素有關:(1)高脂血癥,如高甘油三酯血癥患者的FLD流行率為60%～80%;高膽固醇者也易發(fā)生FLD;(2)影響脂肪代謝的化學品和藥物,如治療腫瘤的氨甲蝶呤、驅腸蟲藥四氯化碳、抗心絞痛藥胺碘酮、四環(huán)素族藥物、腎上腺皮質激素、強的松和雌激素等;(3)先天性遺傳缺陷,如糖原或半乳糖代謝缺陷、膽甾醇酯酶缺陷和無β脂蛋白血癥等;(4)營養(yǎng)不良也可引起FLD,主要發(fā)生在蛋白質供應不足或吸收不良者。

　　四、FLD的預后調查

　　NAFLD預后主要取決于肝活檢所示肝損傷的嚴重程度。5次不同的隨訪研究表明,257名非NAFLD患者中,平均隨訪3.5～11年并作肝穿檢查,28%肝臟損傷有進展,59%無變化,13%肝損傷恢復或改善。有些病例由脂肪變性發(fā)展到NASH,甚者為肝纖維化或肝硬化。在隨訪期間共26例(10.1%)死亡,其中2例(0.8%)死于與肝病有關疾病,包括1例(0.4%)為肝細胞癌。因此,有些NAFLD病人預后良好,另一些則發(fā)展成肝硬化或肝癌。單純脂肪變性的患者一般預后良好,但NASH或更嚴重的肝纖維化患者預后較差。一次調查表明,僅肝活檢有壞死性炎癥的患者發(fā)展為肝纖維化。一次隨訪期平均為8.3年的調查表明,肝病相關疾病是NAFLD患者第二位常見死因,僅次于肝癌死亡。有NASH患者死于肝病者多于無NASH者,這可能與NASH患者中肝硬化比例較高有關。

　　五、防治原則

　　FLD是由多種病因引起的并與生活方式密切相關的疾病,因此,控制FLD,應貫徹預防為主的原則,在治療中應針對不同病因控制原發(fā)病或相關病因,做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。防治FLD的一般原則如下:

　　(一)加強健康教育

　　近年來我國人民的生活水平有了大幅度提高,但許多人缺乏正確的健康觀念和衛(wèi)生保健知識,存在不健康的生活方式和不良的生活習慣。上海"白領"的FLD流行率高,可能與白領的生活水平相對較高,體力消耗又相對較少,且常有的過量攝食、進零食、吃夜宵等不規(guī)律的飲食方式有關。李航等報道,經B超檢查無FLD的45～65歲248名干部分為健康教育組和不進行健康教育對照組,健康教育內容包括改變不良生活習慣、合理膳食、少飲酒、有規(guī)律作息和經常鍛煉,教育的方式包括聽課、發(fā)健康教育材料、施行自助餐式配餐和每周2～3個下午進行體育活動。結果一年后教育組157人中,15.92%(25/157)發(fā)生FLD,而對照組91人中,26.37%(24/91)發(fā)生FLD,顯示健康教育對預防FLD有效果。

　　(二)對癥治療

　　戒酒是治療AFLD關鍵。單純性AFLD在戒酒后2～4周,肝腫大和一些異常的實驗室指標可恢復正常。

　　對肥胖癥引起的FLD,減肥一般可以取得較好的療效。但值得注意的是,體重驟然下降可能引起FLD加速發(fā)展,因此,應該在醫(yī)生指導下減肥。

　　糖尿病和病毒性肝炎引起FLD,在積極治療和控制原發(fā)病的基礎上,一般可有效控制FLD的發(fā)展。

　　(三)控制飲食,加強鍛練,培養(yǎng)良好的生活方式

　　1. 合理膳食,即在總熱量足夠的條件下,控制高能量、高糖、高脂肪飲食,但每日三餐膳食搭配要合理,做到營養(yǎng)平衡。具體要求是:(1) 每天應攝入80～100克蛋白質,因足量蛋白質能幫助清除肝內脂肪;(2) 每天攝入充足的蔬菜和水果,以保證體內的維生素與食物纖維需求;(3) 采用少油或無油的烹調方式,以蒸、煮、燴、拌等為主;(4) 應經常吃些粗糧,限制脂肪類食品,不吃或少吃甜食。

　　2. 三餐有規(guī)律,少吃零食和夜宵。

　　對由肥胖、糖尿病和高脂血癥引起的FLD患者,應在醫(yī)生指導下進行適當?shù)腻懢?鍛練強度以心率為標準,20～30歲者要達到130次/分,40～50歲者為120次/分,60～70歲者為110次/分,每次持續(xù)10～30分鐘,每周保持3次以上。健康者也應堅持鍛煉,以預防FLD的發(fā)生。

　　3. 保持心情開朗和注意勞逸結合。

　　4. 停止使用可引起FLD的藥物。

　　(四) 藥物治療

　　目前尚無治療FLD的特效藥物。雖然報告某些藥物有效,但尚需作進一步臨床試驗證實。目前市場上有不少所謂“降脂保肝藥”, 其中有些藥物副作用較大,有些則只適用于由某種病因引起的FLD,因此,不要輕信社會上錯誤的廣告宣傳,一定要在醫(yī)生指導下服藥。

　　(五)肝移植治療

　　終末期FLD可作肝移植,但易復發(fā)。