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                    膽汁淤積性肝病的基礎和臨床研究現狀
    
                
    
                    
    來源： 百濟藥房藥訊     作者：百濟動態   瀏覽：    發布時間：2008-10-7 9:32:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                     
    陸倫根
    


       膽汁淤積導致肝損害或者肝臟和膽管等損害的情形，臨床上并未引起足夠的重視，對膽汁淤積認識也不完整，治療和處理的手段和方法也不夠多,并有不少誤區。近年來有關膽汁淤積性肝病基礎和臨床研究方面有不少進展，現對其作一評述。

       一、對膽汁分泌和排泄機制的新認識
    


       膽汁的形成、分泌和排泄機制非常復雜，大多研究結果還是基于動物實驗，目前有許多方面尚未闡明。膽汁分泌并不是由于流體靜壓的作用，而是一個需要耗能的主動排泌過程。肝細胞和膽管細胞都具有攝取和分泌膽汁成分的功能，這主要依靠肝細胞和膽管細胞膜上某些蛋白質分子，如肝細胞膜上的牛磺膽酸共轉運肽、多藥耐藥相關蛋白和膽汁酸鹽轉運體等及膽管細胞膜上的回腸鈉依賴性膽汁酸鹽轉運體和囊性纖維化跨膜調控子（CFTR）等，此外，小腸和結腸以及腎臟也存在轉運蛋白質參與膽汁的轉運。現在已發現多種轉運蛋白質分子，但對其確切的分子結構和轉運機制了解尚不多，今后需要加強研究以闡明正常生理狀況下膽汁酸鹽轉運體是如何調節的？這些轉運蛋白質的缺陷和變異與膽汁淤積性肝損害的關系如何？對這些機制的了解和認識將有助于開發針對這些轉運蛋白質分子的活性藥物。

       二、對膽管上皮細胞異質性和分泌調節的了解不斷增加
    


       在人肝中，肝內大膽管和小膽管的上皮細胞在結構和生理功能上存在異質性。小膽管上皮細胞和大膽管上皮細胞的細胞核和細胞質比例不同；小膽管上皮細胞通過鈣離子依耐性通道分泌水和電解質，而大膽管上皮細胞通過環磷酸腺苷/蛋白激酶A/CFTR/Cl-/HCO3-交換體分泌膽汁；小膽管上皮細胞和大膽管上皮細胞對肝損傷因素或毒素有不同的反應，小膽管上皮細胞對有致癌性和肝毒性的化學物質有更高的耐受性。
    


       膽管疾病由于累及不同的膽管上皮細胞而導致臨床上不同的疾病類型，如原發性膽汁性肝硬化（PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）等。最常見累及大膽管上皮細胞的疾病有PSC，其次是膽管閉鎖和膽管癌等。而最常累及小葉膽管和間隔膽管上皮細胞的疾病有PBC，其他的為移植物抗宿主病、藥物誘導的膽汁淤積、成人特發性膽管缺失、免疫缺陷、機會性感染或病毒性膽管炎等。為什么PBC只有小葉膽管和間隔膽管損傷而PSC見于大膽管損傷以及膽管上皮細胞異質性的機制目前還不十分清楚，因此，尚需進一步研究和探索。
    


       有關膽管上皮細胞分泌的調節，目前知之并不多。Cl-跨上皮轉運是膽管細胞進行分泌的原動力，頂膜的Cl-通道是分泌調節的關鍵部位。已知CFTR是一種環磷酸腺苷調節的Cl-通道，但對Cl-通道的分子機制知之不多。Cl-分泌反應和小囊泡轉運有緊密的聯系，但有關分離囊泡池的選擇性補充或恢復機制、胞吐作用、內吞作用以及細胞區域之間的細胞機制尚不太明確。在各種損傷性膽道疾病中，膽管上皮細胞是一種重要的靶細胞，但目前還無有效的方法來增加膽汁的分泌和膽汁內重碳酸鹽的含量。因此，開發對膽管細胞有選擇性靶向的受體或通道的激動劑有非常廣泛的應用前景，將來這些藥物可用于治療膽汁淤積性肝病、膽石癥和囊性纖維化等。

    三、加強膽汁酸代謝調節和肝損傷機制的研究
    


       最近研究表明，膽汁酸不僅是協助脂溶性維生素和脂肪吸收、轉運和分布的生理清潔劑，同時也是激活核受體、調節膽汁酸和膽固醇代謝的信號分子。另外，膽汁酸可以誘導激活細胞色素P450的3A (CYP3A)家族，此家族可以降低肝臟和腸道中膽汁酸、藥物和外源性物質的毒性，同時膽汁酸還可誘導肝細胞的凋亡。膽汁酸能激活膽汁酸受體法尼醇X受體（FXR），FXR能調節膽汁酸合成、轉運和膽固醇代謝的靶基因。羥膽固醇可從膽固醇和膽汁酸生物合成途徑產生，是激活羥膽固醇受體——肝臟X受體(LXR）的有效配體，而LXR又能誘導膽固醇反向運輸中相關基因的表達。FXR和LXR可以同樣地調節膽汁酸合成和膽固醇穩態。核受體LXR和FXR作為膽汁酸和膽固醇代謝基因的調控子，通過調節膽汁酸合成、轉運和吸收，為篩選降低膽固醇水平的治療藥物提供了可能，這些潛在藥物也可能用于治療肝臟疾病如膽汁淤積、膽石癥和肝硬化等。但對細胞核受體在膽汁酸鹽轉運調節中如何發揮作用的了解尚不夠，需要今后進一步加強研究。
    


       膽汁酸的細胞毒性作用主要通過Fas和腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體 (TRAIL)-R2/DR5死亡受體發生，膽汁酸不增強腫瘤壞死因子α及其受體1的細胞毒性。死亡受體激活的凋亡信號會導致肝細胞內線粒體功能失調，凋亡的線粒體依賴途徑通過Bcl-2家族蛋白質調節；凋亡的線粒體功能失調可同時伴有電子傳遞鏈和繼發性氧應激損害。在膽汁淤積時，存留在肝細胞中的疏水性膽汁酸經線粒體引發了活性氧代謝產物的產生，生成脂質過氧化物并導致細胞失去活性。線粒體氧應激可能觸發線粒體膜通透性轉變，引起過多的線粒體細胞色素C釋放而導致凋亡的發生。肝細胞可表達多種死亡受體，因此將某一死亡受體和配體作為靶點尚不能阻止肝臟的損傷。有報道在缺乏Fas的情況下，通過選擇性地激活TRAIL-R2/DR5，膽汁酸可誘導死亡受體信號的激活，在死亡受體信號中參與共同途徑的蛋白質是最好的治療靶點。因此，對膽汁淤積性肝病的治療，抑制死亡受體信號非常重要。有許多研究證實熊去氧膽酸可抑制線粒體的凋亡而有保護肝細胞和膽管上皮細胞的作用。如何選擇最有效的分子靶向（如Caspase-8/10、Fas相關死亡域蛋白、Bid或蛋白激酶C），尚需要進一步的研究，以便找到有效和安全的治療藥物。

    四、膽汁淤積的病理學評估
    


       膽汁淤積的形態學特點有助于區別機械性膽管阻塞或其他原因引起的肝內膽汁淤積（如藥物、手術性黃疸）。膽汁淤積容易發生在小葉中心區，在肝細胞和毛細膽管中常發現淤積的膽汁。如果膽汁淤積伴隨肝門脈管變化，包括組織和細胞腫脹、小膽管增生和中性粒細胞浸潤，則考慮診斷膽管阻塞。許多疾病會影響小葉內膽管的完整性，所以病理醫師需常規檢查肝內膽管以確認是否發生了膽管損傷和缺失。慢性膽汁淤積會引起肝組織的纖維化，最后發生膽汁性肝硬化，還會引起肝細胞的改變如肝細胞膽汁淤積、銅淤積和Mallory小體形成等，這些表現常提示膽汁淤積存在時間較長，易導致肝組織的損傷。膽汁淤積時肝實質細胞的變化常為非特異性改變，在阻塞性或非阻塞性膽汁淤積中均可見到。但肝內膽管的阻塞性變化是特異性的，可表現為肝內小膽管增生、膽管中膽汁濃縮、肝內膽管細胞水腫、中性粒細胞浸潤和肝細胞膽汁淤積。

    五、對膽汁淤積性肝病藥物治療的展望
    


       在病因治療的基礎上針對膽汁淤積的治療，可應用促進肝細胞和膽管上皮細胞膽汁排泄和轉運、細胞保護及增加膽汁流的藥物。選擇相關的藥物治療需要遵循循證醫學的原則，目前有較多循證醫學證據的治療藥物主要有熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸。許多臨床研究證實熊去氧膽酸治療膽汁淤積性肝病（如PBC和PSC），可改善血清肝臟生物化學指標、延緩肝臟纖維化進程、延長移植前生存時間。用熊去氧膽酸治療肝臟囊性纖維化、妊娠肝內膽汁淤積、肝移植所致的肝內膽汁淤積、進展性家族性肝內膽汁淤積，以及細菌和病毒感染、藥物和胃腸外營養支持等多種原因所致膽汁淤積也有較好療效。S-腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、PBC、PSC，以及病毒性肝炎、酒精性肝病和肝硬化等所致的膽汁淤積也有較好療效。其他如激素、免疫抑制劑和中醫藥等有一定的療效，但尚需積累更多的研究證據。
    


       膽汁淤積性肝病的繼發表現有瘙癢和疲勞等，用消膽胺、熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸可改善患者的瘙癢癥狀。也有報道用阿片拮抗劑（納洛酮和納美酚等）、抗抑郁藥（舍曲林等）、光照射療法和中醫藥等有效；其他藥物中抗組胺藥如苯海拉明和非那根、肝藥酶誘導劑如利福平和苯巴比妥、5-羥色胺拮抗劑昂丹司瓊等藥物的療效有限；小樣本研究報道，用中樞神經興奮藥莫達非尼對膽汁淤積性肝病所致的疲勞有一定療效，但這些尚缺乏足夠的證據。未來的新藥應當主要集中于核受體調節劑、膽汁酸轉運體的活性藥物以及特異性的分子靶向藥物。對嚴重肝功能受損患者，藥物治療效果有限，需考慮盡早進行肝移植治療。

       (中華肝臟病雜志，2008年，第16卷第8期)
    
                     
                    
    
                        
                    
    
                    
    
    
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