肺動脈高壓治療藥物研究進展

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2016/4/19 15:35:00

　　肺動脈高壓是以肺動脈增生、重構為特征并導致肺循環阻力進行性增高、右心室后負荷增加、最終出現右心功能衰竭的一種嚴重疾病。經過多年研究，人類在肺動脈高壓藥物治療方面已取得長足進展，肺動脈高壓患者生存率有了一定的提高，然而絕大多數肺動脈高壓患者長期預后欠佳，治療藥物的研發仍為臨床亟需。本文就近年新研發且有望用于治療肺動脈高壓的藥物作一綜述。過去10 年，隨著肺動脈高壓病理生理機制研究的不斷深入，肺動脈高壓的特異性治療已得到長足發展。導致肺動脈高壓的病因有多種，所有病因最終均可導致肺動脈血管收縮、血管重構及原位血栓形成。越來越多的藥物研究不僅關注有效地舒張血管，還致力于抑制血管增生及重構。現有肺動脈高壓治療藥物主要包括三類: ( 1) 內皮素受體拮抗劑; ( 2) 前列環素類似物; ( 3) 磷酸二酯酶-5 抑制劑。其主要作用在于有效地舒張血管，通過聯合用藥在部分患者可達較好療效，但長期預后不佳。因此研發安全有效、耐受性好、給藥便利的肺動脈高壓特異性治療藥物成為臨床亟待解決的問題。研發新型肺動脈高壓治療藥物的方法有兩種: 其一，在現有的病理生理途徑作用靶點基礎上研究新型的藥物; 其二，隨著肺動脈高壓基礎醫學領域研究的不斷進展，研究作用于新發現的病理生理途徑的藥物。本文主要探討目前經過動物試驗和初步臨床試驗研究證實有望用于肺動脈高壓靶向治療的藥物。

　　1 作用于現有肺動脈高壓病理生理途徑靶點的新型藥物

　　1．1 內皮素途徑靶向藥物

　　內皮素-1 是肺動脈高壓發生發展中的重要因子之一，其主要作用包括: 收縮血管和促進組織纖維化、細胞增殖、炎癥反應。內皮素主要通過旁分泌效應作用于局部組織發揮作用，大部分內皮素-1 由內皮細胞基底側分泌，少部分內皮素通過內皮細胞管腔側分泌入血流。內皮素-1 主要通過與細胞表面兩種內皮素受體---內皮素受體A 和內皮素受體B 的結合發揮生物學效應。內皮素受體A 表達于肺動脈血管壁的平滑肌細胞、周細胞、成纖維細胞，內皮素受體B 表達于內皮細胞和肺動脈平滑肌細胞。現有內皮素受體拮抗劑在體內呈高度離子化狀態( 波生坦99%，安貝生坦99． 9%) ，組織穿透力極為有限，僅有小部分藥物可通過細胞膜脂質雙分子層到達內皮下組織。增強內皮素受體拮抗劑的組織穿透力，使其在發揮急性血管舒張效應的同時抑制血管重構可能是增強此類藥物對肺動脈高壓療效的方法之一。馬西替坦是一種口服內皮素受體拮抗劑，可作用于內皮素受體A 和B，通過提高非離子化藥物比例增強組織滲透性。在大鼠野百合堿肺動脈高壓模型中，與10 倍劑量的波生坦相比，馬西替坦可更有效地降低平均肺動脈壓和預防右心室重構，明顯改善動物的生存率。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證實馬西替坦藥動學呈劑量依賴性，健康志愿者和肺動脈高壓患者均有較好的耐受性，多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期SERAPHIN 試驗最近正在進行，主要評估馬西替坦對有癥狀肺動脈高壓發病率、病死率的影響。

　　1．2 前列環素途徑靶向藥物

　　前列環素是血管內皮細胞產生的強血管舒張因子，舒張血管同時可抑制血小板聚集、炎癥、血管平滑肌細胞增殖。前列環素( 伊索前列腺素) 是肺動脈高壓第一個靶向治療藥物。伊索前列腺素可改善肺動脈高壓患者癥狀、血流動力學指標及生存率。然而伊索前列腺素在血漿中半衰期極短( 6 min) ，需通過靜脈管道持續給藥，臨床應用極為不便，且存在給藥系統相關的危險因素如感染，意外給藥中斷可危及生命。目前已開發多種前列環素類似物以克服伊索前列腺素的缺點，包括可皮下或吸入給藥的前列環素類似物。但其對生存率的提高無明顯效果，同時帶來新的問題，如注射部位反應、需持續吸入給藥等。第一個口服前列環素類似物---貝前列素可短期內明顯改善肺動脈高壓患者的運動耐量和臨床癥狀，但對心功能分級、血流動力學指標無明顯改善，且不能改善患者的長期預后。Selexipag 是一種口服前列環素IP 受體激動劑，其化學結構與前列環素、前列環素類似物存在較大區別。其經過酶水解后可產生有活性的代謝產物( ACT-333679 或MRE-269，生物半衰期約8 h) ，特異性地與前列環素IP 受體結合，與貝前列素或伊洛前列素相比其舒張血管效應更強，可能原因之一是其對介導血管收縮的EP3 受體無親和性。研究證實Selexipag 可明顯減輕野百合堿肺動脈高壓大鼠血管內皮功能紊亂、肺動脈壁增生、右心室肥厚，提高大鼠生存率 ( 與單獨應用包合物組比較，45 d 生存率73% vs 33%，P = 0． 03) 。Ⅱ期臨床試驗證實劑量低于800 mg，每天2 次給藥時，肺動脈高壓患者對Selexipag 耐受良好，治療17 周后肺血管阻力明顯降低，6min 步行試驗得到改善。最近進行的GRIPHON 試驗是關于Selexipag 治療的雙盲、安慰劑對照、事件控制的Ⅲ期臨床試驗，試驗以第一次臨床事件為初級終點，相關數據將于2013 年公布。口服曲前列尼爾是曲前列尼爾新型鈉鹽劑型，通過控釋技術維持穩定釋放，每天服用2 次。Ⅱ期FREEDOM-C 試驗中，嚴重肺動脈高壓患者均未能到達初級終點事件，可能與藥物的初始滴定劑量有關，在此試驗基礎上，Ⅲ期FREEDOM-M 試驗進行了改進，近期將公布試驗結果。

　　1．3 NO 途徑靶向藥物

　　NO 是一種血管舒張因子，肺動脈高壓患者被證實NO 合酶水平降低，內源性NO 減少。吸入NO 被廣泛用作短期血管舒張因子以明確肺動脈高壓患者是否對鈣離子拮抗劑治療有反應，然而由于給藥技術問題及吸入給藥中斷可導致肺動脈高壓危象使其臨床應用受限。作用于NO 途徑的替代方法是應用磷酸二酯酶-5 抑制劑。磷酸二酯酶-5 抑制劑通過降低環磷酸鳥苷降解增加內源性NO，在肺動脈高壓治療中可發揮長期及短期效應，但單用療效不佳。迄今為止，磷酸二酯酶-5 抑制劑治療無明顯生存獲益。可溶性鳥苷酸環化酶是內皮細胞源性NO 激活的關鍵信號轉導酶，促進三磷酸鳥苷轉化成環磷酸鳥苷從而增加內源性NO。Riociguat 是第一個在研的口服可溶性鳥苷酸環化酶激動劑，通過增強可溶性鳥苷酸環化酶對低水平NO 反應的敏感性起效。理論上，Riociguat 比磷酸二酯酶-5 抑制劑療效更佳，因磷酸二酯酶-5 抑制劑依賴NO 基礎表達。在肺動脈高壓動脈模型中，Riociguat 可改善肺部血流動力學，預防和部分逆轉肺小動脈和右室增生。以中、重度肺動脈高壓或慢性血栓性肺高壓患者為主的Ⅱ 期臨床試驗( CTEPH) ，予Riociguat 口服治療12 周耐受良好，肺血管阻力明顯降低，6min 步行試驗得到改善。

　　2 作用于新發現肺動脈高壓病理生理途徑靶點的藥物

　　2．1 酪氨酸激酶抑制劑

　　異常肺動脈收縮和肺血管重構是肺動脈高壓形成的兩個重要病理生理機制，肺動脈高壓目前主要治療方式是舒張血管，血管重構的干預極少被提及。肺動脈重構的許多過程與癌癥發生的機制相似，如細胞增殖增強、凋亡減少、細胞代謝途徑改變及炎癥。許多生長因子在肺血管重構的異常細胞反應中發揮作用，如血小板衍生生長因子、基本的成纖維細胞生長因子，絕大多數生長因子均通過跨膜受體酪氨酸激酶激活主要信號轉導途徑。多種小分子酪氨酸激酶抑制劑已被用于治療癌癥，部分應用于肺動脈高壓的治療。血小板衍生生長因子在肺動脈高壓肺血管平滑肌細胞異常增殖和遷移中發揮作用，肺動脈高壓患者肺組織血小板衍生生長因子受體表達明顯增加。伊馬替尼是一種口服血小板衍生生長因子抑制劑，目前已被批準用于慢性髓性白血病和胃腸道腫瘤。在肺動脈高壓大鼠模型中證實用伊馬替尼抑制血小板衍生生長因子可逆轉肺血管病變的進展。體外實驗發現伊馬替尼可抑制肺動脈高壓患者肺動脈平滑肌細胞增殖并促進其凋亡。在一些病例報告、小規模研究中發現伊馬替尼治療可抑制血小板衍生生長因子表達上調，改善血流動力學指標。然而，包括心臟停搏、暈厥、暈厥前兆、肝功能異常、腎功能損害、肺動脈高壓惡化等不良反應可見于39% 接受伊馬替尼治療的患者。尼洛替尼是第二代口服酪氨酸激酶抑制劑，專為克服伊馬替尼治療慢性髓性白血病所出現的各種不良反應而開發。雖然尼洛替尼與一些心血管不良事件如QT 間期延長、心源性猝死相關，但是尼洛替尼較伊馬替尼更安全。在野百合堿肺動脈高壓大鼠模型試驗發現尼洛替尼較伊馬替尼更能降低右心室壓和Fulton 指數。目前進行Ⅱ期臨床試驗正逐步了解尼洛替尼在肺動脈高壓患者中應用的有效性、安全性、耐受性及藥代動力學。

　　3．2 5-羥色胺受體拮抗劑

　　5-羥色胺通過加強血管收縮和肺血管重構介導肺動脈高壓的發生，其誘導肺動脈成纖維細胞、肺動脈平滑肌細胞增殖，導致肺血管重構。肺動脈高壓患者血清5-羥色胺水平和5-羥色胺載體表達均增高。實驗研究證實外源性5-羥色胺可促進缺氧誘導大鼠肺動脈高壓的發生、發展，抑制5-羥色胺受體和載體抑制肺動脈高壓的發生、發展。特麥角脲調節包括多巴胺受體、α2腎上腺素受體及5-羥色胺受體等神經遞質受體。特麥角脲是一種強的5-羥色胺2 型受體拮抗劑，5-羥色胺2 型受體在肺動脈高壓發病中發揮作用。體外試驗表明，原代人肺動脈平滑肌細胞的增殖和遷移可被特麥角脲劑量依賴性抑制。在野百合堿肺動脈高壓大鼠模型中，特麥角脲抑制肺動脈平滑肌細胞增殖及5-羥色胺介導的肺血管收縮，長期給藥可劑量依賴性抑制肺動脈高壓的進展。特麥角脲Ⅱ期臨床試驗目前在一些歐盟國家進行。

　　2．3 其他初級階段治療藥物

　　索拉非尼是一種被用于治療晚期肝癌和轉移性腎癌的口服多激酶抑制劑，作用于包括Raf-1 激酶、血管源性生長因子受體如血管內皮細胞生長因子的多個細胞靶點。Raf-1 激酶是一種內皮細胞凋亡調節因子，動物實驗表明索拉非尼可明顯改善肺動脈高壓血流動力學參數，防止肺血管重構，最終改善心肺功能。目前正在進行關于索拉非尼治療肺動脈高壓安全性、耐受性的Ⅰ期臨床試驗，受試患者均聯合前列環素治療，部分患者還同時聯合西地那非治療。

　　沙丙蝶呤是四氫生物蝶呤( 右旋) 旋光活性體，是一種口服NO 合成輔助因子。動物試驗證實內皮NO 合成功能缺陷可成為肺動脈高壓和肺血管重構的起始事件。四氫生物蝶呤在內皮NO 合成過程中起重要作用。臨床發現沙丙蝶呤聯合西地那非和( 或) 內皮素受體拮抗劑治療可改善6 min 步行試驗且耐受良好。沙丙蝶呤聯合現有肺動脈高壓治療藥物的Ⅰ期臨床試驗目前正在進行。

　　二氯乙酸被證實可防止和逆轉野百合堿誘導的大鼠肺動脈高壓，部分降低小鼠肺動脈高壓。二氯乙酸聯合現有肺高壓治療方法的Ⅰ期臨床試驗目前正在進行，其受試對象為功能分級Ⅲ ～ Ⅳ級的穩定肺動脈高壓患者，均同時接受內皮素受體拮抗劑和( 或) 磷酸二酯酶-5抑制劑治療。

　　3 總結

　　綜上所述，肺動脈高壓發病機制的深入研究使肺動脈高壓靶向治療藥物得到長足發展，一系列新的藥物已展示初步效果，這些新的藥物可能使肺動脈高壓得到進一步控制。目前在研試驗所提供的資料將推動肺動脈高壓治療決策的進展并使肺動脈高壓成為可治愈的疾病。

　　文章來源：肖云彬，黃希勇. 肺動脈高壓治療藥物研究進展[j].《兒科藥學雜志》. 2013(19):60-64