胰腺癌和壺腹部癌

『疾病概述』
　　胰腺癌占全身癌腫總數的１～２％，近年來國內外的發病率均有增長趨勢。壺腹部癌是指膽總管下段和十二指乳頭的惡性腫瘤，比較少見，但其診治措施與胰頭癌有不少共同點，過去習慣上將它們合稱為壺腹周圍癌，故也并在本節內介紹。

『診斷說明』
　　【診斷】
　　 （一）生化、酶學和免疫測定
    常用的生化檢查，如血清膽紅素和肝臟酶類（ＡＫＰ等），只有在膽道梗阻時才見升高，也缺乏特異性,不適用于胰腺癌的早期診斷。血清淀粉酶的改變對慢性胰腺炎和胰腺癌的診斷無多大價值。 無論是從十二指腸引流管或ＥＲＣＰ（徑內窺鏡逆行性膽胰管造影）引流所取得的十二指腸液檢查，胰腺腫瘤細胞陽性率僅14％，這是胰管梗阻防止細胞落入十二指腸液內的緣故。
　　 1. 乳鐵蛋白：用內窺鏡取得的純胰液中的乳鐵蛋白作放射免疫測定，以125Ｉ標記乳鐵蛋白，抗血清系自人乳中分離取得的純乳鐵蛋白免疫綿羊后制成，敏感度很高。正常胰腺者其平均值為８３μgL， 胰腺癌和慢性胰腺炎者分別為１０５μg/Ｌ和２２４０μg/L，這是一種值得繼續摸索的方法。
　　 ２．癌胚抗原（ＣＥＡ）：８０～９０％胰腺癌的ＣＥＡ值超過２．５ｎg/ｍl，但它缺乏特異性，在原發性或轉移性結腸直腸癌以及其他非消化系腫瘤也見增加，如ＣＥＡ值超過１０ｎg/ml， 同時Ｂ超、ＣＴ或內窺鏡檢發現胰腺異常，則胰腺癌的可能性增大。   
　　 ３．胰腺癌相關抗原（ＰＣＡＡ）：其值隨著胰腺癌的病情發展而增高，有較高的特異性，可作為進一步研究胰腺癌的病因、組織病理分級和早期癌轉移的標志。
　　 ４．胰瘤胎抗原（ＰＯＡ）：主要存在于胎兒胰腺和成人胰腺癌組織中，成人的結腸和小腸提取物中可有微量。用定量的火箭免疫電泳方法測定患者血清中ＰOＡ濃度，正常值為０～４單位％，４０～６０％胰腺癌的ＰＯＡ值可超過１４單位％。與ＣＥＡ一樣，它的臨床應用價值也缺乏特異性。
　　 ５．半乳糖苷轉移同工酶Ⅱ（ＧＴ -Ⅱ）：是糖蛋白生物合成中的一種酶，可見於７０～８５％胃腸道癌腫中，敏感性太差，不能用于篩選。  
　　 ６．核糖核酸酶：聚核苷α寡核苷酸轉移酶，簡稱核糖核酸酶（ＲＮａse），按其組織來源可分為胰腺型和肝脾型，分別簡稱為ＲＮａseＣ和ＲＮａseＵ，其底物各有專一性。實驗證明，ＲＮａseＣ在胰腺和血中的含量比其他組織器官高１００倍以上，而血清中的ＲＮａseＣ主要來自胰腺組織。１９７６年Ｒｅｄdi首先應用以聚胞嘧啶核苷酸（Ｐoly C）為底物的酶法進行測定，正常人的臨界值為２５０μ/ml，９０％的胰腺癌病人高于２５０μ/ml，而９０％的其他癌腫病例則低于此值。在胰腺癌的診斷中，核糖核酸酶測定法以其９０％的敏感性和９０％的特異性已激起臨床工作者的重視，值得進一步研究。
　　 ７．其他：最近發展的血清學標物ＣＡ１９９、ＤＵＰＡＮ２等，在９０％胰腺病人用單克隆抗體可發現高濃度的ＣＡ１９-9或ＤＵ-ＰＡＮ２，但如腫瘤小于３ｃｍ，敏感性為５７％；Ⅰ、Ⅱ期可切除的胰腺癌時其數值為正常；其數值很高才有診斷價值，惜多系不能切除的病變。血清免疫反應性彈性硬蛋白酶在胰腺癌腫阻塞近端胰管時可見升高，腫瘤切除后降至正常范圍，故對監視復發有用。
　　 （二）影象學檢查
通過各種器械和設備直接錄象或間接經胰管造影來觀察胰腺的形態學改變，這是近年來新興的檢查方法，不少還是非損傷性的，很有發展前途，其中臨床應用的已有徑內窺鏡逆行性膽胰管造影（ＥＲＣＰ）、經內窺鏡胰腺實質造影（ＥＲＰＰ）、電子計算機斷層掃描（ＣＴ）、選擇性腹腔動脈造影（ＣＡ）、75Se-蛋氨酸胰腺掃描和超聲顯象圖等。在評價胰腺癌時，ＣＴ的敏感度為８７％，特異性為90％；而Ｂ超的敏感度為６９％，特異性為８２％。Ｂ超和ＣＴ檢查均難以發現小于２cm的胰腺腫瘤， 但ＣＴ能發現直徑大于２ｃｍ的原發癌、胰腺外擴散、特別是肝轉移、以及血管周圍的侵犯和擴大的胰管等，這些資料對于胰腺癌的分期很有幫助，還可避免無效的剖腹探查術。磁共振成像（ＭＲＩ）檢查的靈敏度大致與ＣＴ者相似。
　　 Ｂ超掃描已在國內廣泛開展，屬無損傷性檢查，可作為胰腺癌普查篩選方法。根據華山醫院用超聲檢查６０例正常胰腺的數據以及６３例超聲診斷胰腺病變的結果，凡胰腺頭部厚度大于３．０ｃｍ，體部厚度大于２．５cm者應疑有實質性病變，需作進一步檢查。
　　 （三）胰腺細針穿刺抽吸細胞學檢查
Ｂ超和ＣＴ檢查尚有一定的假陽性和假陰性。在鑒別胰腺癌腫和炎性疾病，ＣＴ的敏感度為８７％，Ｂ超為６９％，故還需病理檢查。５０年代以前，胰腺活檢均是剖腹術中楔形切除一小塊胰腺組織進行病理檢查，但這種方法并發癥多，現已漸趨少用。１９５１年Ｋirtland首先介紹用ＶimSilｖｅｒmｅｎ針穿刺的技術，使胰腺活檢的陽性率由４３％提高至８４％，但是這一方法仍有一定的出血和胰漏等并發癥。細針穿刺則無此缺點。在ＣＴ和Ｂ超的指導下作穿刺細胞學檢查，８０％以上可獲得正確的診斷。華山醫院自１９8０年起開展細針穿刺抽吸細胞學檢查的診斷方法，在７８例中診斷為胰腺癌３２例，慢性胰腺炎４６例，與病理組織學檢查對比，診斷符合率達９６．６％，全組穿刺后無出血并發癥。

『病理說明』
　　 【病理】原發性胰腺癌可發生在胰腺的任何部位，但以頭部為最多見，約占３/4；而位于胰體、尾部者僅占１/4。胰頭部癌多源自胰管上皮，胰體、尾部癌則常源自腺泡。壺腹部癌以腺癌多見，其次為乳頭狀癌、粘液癌等。
　　 胰腺癌的轉移有：①直接蔓延 向周圍組織浸潤，包括膽總管下端、十二指腸、胃和橫結腸等；②淋巴轉移 胰頭癌常轉移至幽門下淋巴結群，胰體、尾癌則主要轉移至胰脾淋巴結群，也可侵及腸系膜、主動脈旁淋巴結；③血行轉移多經門靜脈轉移到肝，自肝又經上、下腔靜脈到肺等處；④沿神經鞘蔓延 常因腹膜后神經周圍的淋巴管被浸潤而致持續性背痛；⑤腹膜種植，包括大、小網膜。
　　 胰腺腺泡癌可分泌大量脂肪酶，使皮下或骨髓內的脂肪組織發生廣泛壞死。有時胰腺癌還可伴有體內廣泛的血栓性靜脈炎，可能是癌腫阻塞了胰管，致胰蛋白酶進入循環，使凝血酶原轉變為凝血酶，因而促進了血液的凝固所致。

『疾病病因』
　　 【病因】長期以來，腫瘤研究工作者運用流行病學和實驗室研究的方法，分析了年齡、性別、種族、遺傳、飲食、營養、職業、咖啡和煙草等因素，經廣泛的研究多數認為胰腺癌是由多因素的反復作用所致。高蛋白飲食可能與胰腺癌的發病有關，這一點在動物實驗中已得到證實。用大豆粉喂飼小鼠，所分泌的胃泌素和縮膽囊素可刺激胰腺組織增殖和結節形成。流行病學調查也有證據支持上述觀點，如抽煙、喝咖啡和飲酒等均可引起胃泌素分泌增多，它們導致胰腺癌的作用尚待作進一步論證。
　　 近年來人們饒有興趣地注視著慢性胰腺炎與胰腺癌之間的關系。１９８５年Noｇｕeria在１３６例慢性鈣化性胰腺炎中，發現２．２％病例伴有胰腺癌，這一比例較一般人群中胰腺癌的發病率高出了近一百倍。在一組胰腺癌的尸解報告中，癌腫未累及的胰腺組織有導管增生者竟達41％，導管增生可能是致癌因子的作用或內分泌失衡所造成。有人選用大田鼠為實驗對象，用賽璐玢紙帶包繞胰頭，于術后５天即見胰頭部主胰管上皮細胞增生，杯狀細胞化生，進而胰管周圍纖維化和導管部分阻塞，并證明胰管阻塞、潴留和胰管上皮增生與胰腺癌的發生有著密切的關系。

『治療說明』
　　 【治療】
　　 （一）胰腺切除術
胰腺癌的根治方法為手術切除，由于胰腺癌的早期診斷不易，患者出現首發癥狀至確立診斷的時間約為４～９個月，手術切除率在２４％以下，故多數報告的５年生存率在１０％以下。胰腺切除術分為：
　　 １．胰十二指腸切除術：適用于胰頭癌和壺腹部癌。１９３５年Ｗhipple采用這一手術以來，已有很多改進，包括切除范圍以及重建的方式（見圖３3-５）。胰十二指腸切除術的切除范圍一般應包括部分胃、十二指腸、胰頭部及膽總管下段，胰腺切端的處理方法有①胰管結扎后將胰腺切端縫合閉鎖；②胰腺切端與空腸作端側吻合；③胰腺切端與空腸作端端吻合。有的還在胰管內放置塑料管作支架。重建手術包括膽囊（或膽總管）空腸吻合、胰腺切端空腸吻合和胃空腸吻合。鑒于淋巴轉移的比例很高，胰十二指腸切除的同時應常規加區域淋巴結清除，即在切除第１、２站手術的基礎上適當增加選擇性清除第３站淋巴結。
　　 ２．保留胃和幽門的胰十二指腸切除術：１９７８年Ｔraｖｅｒso首先創用此ＰＰＰＤ手術，其優點有：①胃容量大，腸胃返流受到部份阻止，營養狀況可見改善；②手術時間縮短，不必行胃切除，十二指腸空腸吻合也較簡便。上海醫科大學附屬華山醫院曾對胰頭癌較局限的病例施行此手術，近期效果好，術后胃潴留時間稍長，胃腸減壓管放置５～７天即可。
　　 ３．全胰腺切除術：近年來，胰腺癌的多中心發病學說越來越引起人們的重視，胰頭部癌除位于胰頭的主癌灶外，在整個胰組織的其他部位也可發現多發性小癌灶，這一發現為全胰腺切除術提供了重要的理論依據。近期報道胰腺癌多中心發病率為１９～２４％，并認為胰十二指腸切除術后殘胰復發癌大多與殘胰內的多發癌灶有關。全胰腺切除術從根本上消除了胰十二指腸切除術后胰漏并發癥的可能性，但有糖尿病和胰外分泌功能不全引起消化吸收障礙等后遺癥，最近研究全胰切除的近、遠期療效均無優點，故應嚴格掌握其適應證，目前尚不能替代胰十二指腸切除手術。
　　 ４．局限性胰切除術 ：多用于早期的胰體、尾部癌。
　　 在胰腺切除術的適應證及其所選用的操作方法中，下列問題值得注意：
　　 （１）胰十二指腸切除的手術創傷很大，應慎重考慮其適應證和可能性。不能單憑肉眼觀察而必須經病理檢查方可做出診斷。如癌腫的浸潤和轉移病灶已超出根治手術的范圍，即使強行切除，也不能提高遠期生存率。
　　 胰殘端的處理方法不一。單純胰管結扎不作吻合而放引流，５０～１００％病人發生外漏，胰空腸粘膜對粘膜吻合者胰漏發生率為１４％，將胰殘端套入空腸內則為１３％。各自可選用慣用的術式，但以不采用單純胰管結扎術為好。
　　 由于胰十二指腸切除術后吻合口潰瘍的發生率為６～５０％，是否加做迷走神經切斷術尚存在爭論。最近Ｃhrist等報道加做迷走神經切斷術的胃腸道出血發生率為１２％，而未加做者為９％。Ｇraｃｅ等報道，加做或不加做迷走神經切斷術的胃腸道出血發生率分別為９％和１２％，吻合口潰瘍發生率分別為４％和６％。
　　 （２）胰十二指腸切除術有一期和分期完成兩種。分期手術延長療程，又增加癌腫播散和轉移的機會，再次手術粘連多，操作較困難，故應力爭一期手術切除。但屬下列情況還是以分期手術為妥：①術中冰凍切片檢查未能明確診斷者；②患者的病況過于嚴重而不能耐受一期手術者；③患者術前黃疸較深并伴嚴重肝功能損害者。
　　 （３）分期手術，主要是先解除梗阻性黃疸，以改善患者的全身情況，第一期手術操作盡量簡單，如膽囊造瘺術。如肝內膽管擴張明顯，則先作ＰＴＣＤ，黃疸減輕后，再作切除手術。
　　 （４）不論采用何種型式的胰十二指腸切除術，重建術中的吻合口排列次序應以胰空腸吻合在先，其次為膽管空腸和胃空腸吻合，胰、膽管空腸吻合口與胃空腸吻合口之間的距離應超過３０ｃｍ，方可避免胰、膽管的上行性感染。
　　 （二）姑息性手術
對于不能切除的胰頭癌病例并已伴有十二指腸和膽總管梗阻者，可行胃空腸吻合和膽總管空腸吻合，以緩解其梗阻癥狀。至於尚無梗阻癥狀是否需作預防性胃空腸吻合術，目前尚有不同看法。胃空腸吻合術有產生胃排空遲緩和吻合口潰瘍的危險。Sａrr等復習１９６５～１９83年１萬例胰頭癌病例，因未能切除而單行膽道分流，其后有１６％病例發生十二指腸梗阻而需再次手術。因此，他們建議常規作預防性胃空腸吻合術，并不增加手術死亡率。
　　 （三）化療和放療
常用的化療藥物有５-氟尿嘧啶、絲裂霉素、阿霉素和鏈佐霉素，聯合用藥可使３０～４０％胰腺癌患者獲得暫時緩解，但最終效果令人失望。
　　 Ｈｉroｋａ等在切除術中以及術后給予放射治療３０００Gy，１年生存率可自５０％上升至７５％，但兩年時無差別。美國國家癌腫研究所和胃腸腫瘤研究組（GIＴＳＧ）在有對照的前瞻性研究中均證明切除術加術中照射是有效的。但在未切除腫瘤患者術后采用放療的效果不理想。如化療（氟尿嘧啶）和放療（４０Ｇｙ）共同使用則可延長生存期，平均為１０個月。
　　 （四）并發癥的處理
晚期病例常發生下列并發癥。
　　 1. 膽道梗阻 可行經皮膽道引流（ＰＴＣＤ）或膽總管空腸吻合術。膽囊空腸或膽總管空腸吻合的死亡率分別為１６％和２０％，其生存期分別為５．３月和６．５月，但膽囊空腸吻合者常有黃疸復發和膽管炎的發生。
　　 ２．十二指腸梗阻 除因動力紊亂外，可作胃空腸吻合，以解決營養補充的問題。
　　 ３．疼痛 術中放射對緩解疼痛有效。胰腺癌引起的疼痛有三種原因，已如前述。術中或經皮藥物內臟神經阻滯（酒精）是最常用的方法。Ｌｅｕng用７５％酒精經皮阻滯腹腔神經叢，８５％病人疼痛解除，療效可持續２、３月。華山醫院外科采用腹臟神經叢切除術，疼痛緩解可持續３～４月，可在探查術中證實胰腺癌未能切除時即予采用。
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