酪氨酸激酶抑制物(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)能制止不受調(diào)控的細(xì)胞生長(zhǎng)，也經(jīng)常被用來(lái)治療癌癥，然而很多腫瘤對(duì)這種藥物治療產(chǎn)生抗性。2011年5月18日發(fā)表在Nature雜志上的一篇新研究論文BCL6 enables Ph+ acute lymphoblastic leukaemia cells to survive BCR-ABL1 kinase inhibition，確定出一種讓癌細(xì)胞足夠長(zhǎng)時(shí)間存活以便產(chǎn)生這種抗性的途徑，且證實(shí)在患有急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)的老鼠身上，抑制這一途徑就能阻止白血病逃避TKI治療和癌癥再度出現(xiàn)。

    羅茲韋爾公園癌癥研究所(Roswell Park Cancer Institute)白血病免疫學(xué)者M(jìn)eir Wetzler給The Sciencist網(wǎng)站寫了一封email，“這是一篇非常重要的文章，表明ALL采取一種新的機(jī)制對(duì)抗TKI治療，從而給病人提供新的治療方法帶來(lái)希望。” 




    未成熟的白細(xì)胞(這里染成紫色)，在骨髓增殖，將正常細(xì)胞擠出并擴(kuò)散到其他器官，在沒(méi)有得到治療的情形下，在幾周內(nèi)，它是致命性的。

    很多癌癥，舉幾個(gè)來(lái)說(shuō)，如白血病、乳癌、肺癌、惡性黑素瘤，其酪氨酸激酶發(fā)生突變，從而導(dǎo)致細(xì)胞不受調(diào)控地生長(zhǎng)。癌癥治療上一個(gè)主要的突破就是開(kāi)發(fā)出Imatinib藥物，市場(chǎng)銷售時(shí)其商品名為Gleevec，能抑制這些酪氨酸激酶，從而制止癌癥生長(zhǎng)。然而，這些細(xì)胞沒(méi)有死亡，而是一直維持在靜止?fàn)顟B(tài)，從而允許一些癌性細(xì)胞進(jìn)化，產(chǎn)生抗藥性使得癌癥再度出現(xiàn)。

    腫瘤學(xué)者為此嘗試不同的TKI來(lái)攻擊癌癥，但是“這是一場(chǎng)注定會(huì)失敗的戰(zhàn)斗”，加州大學(xué)舊金山分校白血病遺傳學(xué)者M(jìn)arkus Muschen說(shuō)，“[癌癥]肯定會(huì)不斷進(jìn)化產(chǎn)生抗性的癌細(xì)胞后代，以致最終能逃避所有的TKI藥物治療。這些病人就不會(huì)擁有一個(gè)好的治療結(jié)果。”

    當(dāng)很多研究聚焦于開(kāi)發(fā)新的較強(qiáng)的TKI藥物時(shí)，Muschen和他的同事們卻決定采取一種不同的路線，即第一時(shí)間就阻止癌癥進(jìn)化產(chǎn)生抗藥性。研究人員重點(diǎn)關(guān)注ALL，這是一種特別致命的癌癥，兒童白血病中70%就是ALL，且經(jīng)常進(jìn)化對(duì)TKI產(chǎn)生抗性。通過(guò)比較150名ALL病人樣品的基因表達(dá)分析結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)有一個(gè)基因一直上調(diào)：BCL6，該基因編碼一種蛋白，該蛋白在一種免疫系統(tǒng)癌癥---B細(xì)胞淋巴瘤中經(jīng)常地發(fā)生突變。

    Muschen說(shuō)，“我們最初想法就是BCL6蛋白不應(yīng)當(dāng)在那里”。但是一年之后，他們證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，在ALL細(xì)胞確認(rèn)出這一功能性蛋白。

    當(dāng)B淋巴細(xì)胞正在制造抗體分子時(shí)，BCL6被激活。制造抗體的過(guò)程涉及斷裂和重排DNA以便產(chǎn)生各種各樣的抗原結(jié)合位點(diǎn)。而斷裂的DNA通常會(huì)激活p53調(diào)控的DNA修復(fù)途徑來(lái)修復(fù)，如果損傷過(guò)大不能修復(fù)，就激活細(xì)胞凋亡途徑。然而B(niǎo)CL6會(huì)阻斷B細(xì)胞中p53的產(chǎn)生，以便抗體分子得以構(gòu)建。不過(guò)這是一把雙刃劍，因?yàn)閜53也是一個(gè)主要的抗癌分子，阻斷p53促進(jìn)癌生長(zhǎng)或者防止癌細(xì)胞被殺死。

    Muschen說(shuō)，這表明當(dāng)使用TKI治療后，癌細(xì)胞進(jìn)入“緊急模式而上調(diào)BCL6表達(dá)，同時(shí)關(guān)閉p53的功能。這些細(xì)胞雖不再分裂，但是它們也沒(méi)有死掉。”

    特別確定的是，當(dāng)研究人員采用TKI治療患上人源性AAL的老鼠時(shí)，他們觀察到在病人身上發(fā)生的同樣結(jié)果：癌細(xì)胞首先進(jìn)入休眠狀態(tài)，但是最終再度活躍，在大約3個(gè)月內(nèi)殺死所有的老鼠。但是使用TKI和BCL6抑制物來(lái)治療這些老鼠時(shí)，八只老鼠中有七只將近5個(gè)月后仍然活著。

    Muschen說(shuō)，這種“雙面(double-pronged)治療方法”既能殺死癌細(xì)胞也能阻止它們進(jìn)化產(chǎn)生抗性，也是必需的，“你必須從兩方面攻擊白血病：攻擊癌細(xì)胞繁殖模式，同時(shí)也應(yīng)從相反方面上切斷它們進(jìn)入靜止途徑。”

    威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院(Weill Cornell Medical College)癌癥藥物學(xué)者Ari Melnick開(kāi)發(fā)的用來(lái)治療B細(xì)胞淋巴瘤的BCL6抑制物，結(jié)合到BCL6上，阻止它阻斷p53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。然而這個(gè)藥物價(jià)格太貴，一般人都買不起，因此Muschen 和Melnick合作，利用加利福尼亞再生醫(yī)學(xué)研究所360萬(wàn)美金的基金，以便開(kāi)發(fā)出一個(gè)便宜的小分子抑制物，他們希望來(lái)年能進(jìn)行臨床測(cè)試。

    MD安德森癌癥中心腫瘤學(xué)者Elias Jabbour說(shuō)，“非常有意義”，但是“將細(xì)胞系研究成果轉(zhuǎn)化為臨床測(cè)試現(xiàn)實(shí)總是非常困難的。在可預(yù)測(cè)的將來(lái)，我甚至不敢猜測(cè)這會(huì)有什么臨床價(jià)值。”

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