近年來，隨著分子生物學技術的進步，人們從分子水平對腫瘤的發生、發展及侵襲機制的研究越來越深入。乳腺癌的靶向治療使人類與乳腺癌的抗爭史前進了一大步，但耐藥的產生及隨之而來的高昂醫療費用成為擺在醫患雙方面前的重大難題。

　　HER2是乳腺癌治療的重要靶點。抗HER2靶向治療藥物大體可被分為4類：作用于受體分子細胞外區域的抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、小分子酪氨酸激酶抑制劑（拉帕替尼）、抗體-細胞毒分子耦合劑（曲妥珠單抗-微管聚合抑制劑，T-DM1）和伴侶蛋白拮抗劑。

　　近年來，抗HER2治療仍然是乳腺癌分子靶向治療的焦點和重點，而對抗HER2單抗耐藥機制及其耐藥后治療策略的研究也成為未來乳腺癌分子靶向治療領域的重要議題。

　　選擇1 繼續抗HER2單抗治療：聯合其他化療方案

　　在腫瘤治療過程中，當疾病發生進展時，更換治療方案是廣大學者公認的選擇，即所謂“效不更方、無效必改”。但是，對于曲妥珠單抗這類新興的分子靶向治療藥物，采取這一模式是否正確呢？

　　一項Ⅲ期隨機對照臨床試驗共納入156例曲妥珠單抗治療后進展的轉移性乳腺癌（MBC）患者。結果顯示，曲妥珠單抗聯合卡培他濱組與卡培他濱單藥組的中位無進展生存（PFS）期分別為8.2個月和5.6個月（P=0.0338），總有效率（RR）分別為48.1%和27.0%（P=0.0115），臨床獲益率（CBR）分別為75.3%和54.1%（P=0.0068），但兩組的中位總生存（OS）、治療相關副作用無顯著差異。該研究提示，對曲妥珠單抗治療耐受的MBC患者，繼續接受曲妥珠單抗聯合二線化療藥物仍可提高RR和CBR，延長PFS期。

　　曲妥珠單抗治療后進展的患者，為何繼續采用曲妥珠單抗聯合其他化療藥物仍然有效？這可能與以下幾方面內容有關：①曲妥珠單抗除可通過抗增殖效應抑制腫瘤生長外，還可以通過調節細胞周期、降低DNA修復活性及HER2介導的抗血管作用發揮抗腫瘤效應；②曲妥珠單抗還具有單克隆抗體所有的獨特化療敏化機制；③曲妥珠單抗可誘導免疫調節，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用來發揮抗腫瘤作用。因此，在持續的抗體暴露下，乳腺癌細胞繞過了曲妥珠單抗的抗增殖作用，但保留了化療敏化機制，對其治療耐藥的患者繼續應用該藥仍然可能有效。

　　選擇2 換用其他抗HER2藥物：單抗、TKI或耦合劑

　　拉帕替尼

　　由于曲妥珠單抗的耐藥機制可能與其他生長因子受體（如EGFR、IGF1R等）的信號傳導通路激活有關，EGFR、HER2雙靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）拉帕替尼可以通過抑制EGFR通路逆轉耐藥，從而繼續發揮抗腫瘤效應。1項共納入324例曲妥珠單抗治療進展者的Ⅲ期臨床試驗顯示，拉帕替尼+卡培他濱組的疾病進展時間（TTP）、PFS期和RR均顯著優于卡培他濱單藥組。

　　截短型HER2（又稱p95）較一般HER2具有更大的激酶活性，截短型HER2陽性患者的預后較差。曲妥珠單抗無法結合并抑制截短型HER2，而拉帕替尼可抑制其磷酸化。此外，磷酸酶與張力蛋白同源物（PTEN）缺乏是曲妥珠單抗耐藥的機制之一，而拉帕替尼的作用機制則不需要PTEN參與。另外1項Ⅲ期臨床研究表明，拉帕替尼中加入曲妥珠單抗可顯著改善患者PFS和CBR。因此，對于既往應用曲妥珠單抗治療后進展的MBC，可考慮選擇拉帕替尼聯合曲妥珠單抗的非化療方案。

　　帕妥珠單抗和T-DM1

　　帕妥珠單抗是針對HER2二聚體作用的重組人源化單克隆抗體，可妨礙HER2與其他HER家族（HER1、HER3、HER4）的二聚體化，從而阻斷信號傳導，發揮抗腫瘤效應。

　　T-DM1是以曲妥珠單抗為載體并結合了抗微管細胞毒藥物DM1的新型靶向藥物。通過與HER2結合，T-DM1進入腫瘤細胞內，發揮DM1的細胞毒作用，從而特異性地治療HER2高表達的MBC。目前，這兩種藥物的相關研究正在進行中，有望提供更多答案。

　　來那替尼（neratinib）

　　Neratinib為新型針對HER1、HER2、HER4的多靶點TKI。去年圣安東尼奧乳腺癌會議報道了兩項neratinib分別聯合紫杉醇和長春瑞濱治療MBC的Ⅰ/Ⅱ期試驗結果。102例MBC患者接受neratinib聯合紫杉醇治療的客觀有效率（ORR）為69%（其中42%患者接受過曲妥珠單抗和拉帕替尼治療），而neratinib聯合長春瑞濱對既往接受拉帕替尼治療患者的ORR達到57%。由此，neratinib對于MBC是安全有效的藥物，無論患者既往是否應用過抗HER2治療。目前，neratinib聯合化療的臨床試驗正在進行中，結果將在未來幾年陸續公布。

　　選擇3 換用其他作用機制藥物：伴侶蛋白拮抗劑或mTOR阻滯劑

　　熱休克蛋白90（HSP90）是維持HER2穩定性和功能的伴隨分子，坦螺旋霉素（tanespimycin）是HSP90的阻滯劑，可通過阻滯HSP90，降解HER2來達到抗腫瘤的目的。1項關于tanespimycin治療曲妥珠單抗耐藥MBC的Ⅰ期臨床試驗評價了其安全性和有效性。結果證實，tanespimycin有效且患者對副作用可耐受。此外，多項相關Ⅱ期臨床試驗也在進行中，如NCT00773344和NCT00817362，其目的是為了評價tanespimycin聯合曲妥珠單抗對曲妥珠單抗治療后進展MBC的療效，結果值得期待。

　　曲妥珠單抗耐藥的機制可能與HER2信號傳導通路中某些下游分子的異常活化有關，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的突變或PTEN蛋白磷酸酶活性下降等。因此，針對PI3K和（或）哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的阻滯劑可以誘導曲妥珠單抗耐藥細胞株的再次敏感。依維莫司作為mTOR阻滯劑，已進行了兩項Ⅰ期臨床試驗。

　　1項研究對既往應用曲妥珠單抗治療后進展的30例MBC患者給予了依維莫司聯合紫杉醇及曲妥珠單抗治療。結果顯示，RR為40%，其中2例患者達完全緩解（CR）；治療相關副作用主要為中性粒細胞減少和粒細胞減少性發熱。另1項研究針對既往應用曲妥珠單抗治療后進展的44例MBC患者，應用依維莫司聯合長春瑞濱及曲妥珠單抗治療，RR為18%，其中1例患者達CR，疾病控制率（DCR）達80%。

　　這兩項Ⅰ期臨床試驗均體現了依維莫司有一定的抗腫瘤活性，相關的Ⅱ期臨床試驗也將繼續開展，有望在未來給我們提供更多的選擇。

    目前針對HER2的靶向治療新藥層出不窮，尤其是靶向藥物的聯合運用，提供了有益的科學信息。雖然尚缺乏成熟數據，但是這些研究結果可能會對HER2陽性乳腺癌治療領域產生革命性的影響。對于HER2陽性MBC患者，“享受生活、延長壽命”將不僅是一個夢想。

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