易瑞沙(吉非替尼)三周年慶典

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/3/13 10:59:00

    “勤勉易祥瑞,三載沙礪金”,2008年2月23日, 吉非替尼(易瑞沙)3周年慶典暨2008肺癌高峰論壇在杭州蕭山舉行。大會主席由管忠震教授和廖美琳教授擔任,儲大同教授和吳一龍教授分別主持了上、下午的專家討論會,全國各地近350位肺癌治療領域的專家和臨床醫師就“NSCLC二線治療選擇”以及“EGFR-TKI的患者選擇”進行了熱烈討論,全球INTEREST研究負責人美國M.D. Anderson癌癥中心Edward Kim教授通過視頻錄像闡述了自己的見解。

2007 非小細胞肺癌(NSCLC)治療進展回顧

NSCLC的治療包括手術、化療、放療和靶向治療。
    1. 外科治療

    研究表明,術前化療的患者順應性好,且沒有增加手術合并癥,20%患者出現腫瘤臨床分期降低,但術前化療組腦轉移發生率增高。對于部分有選擇的可切除的ⅢA-N2期患者,外科手術能提高其無疾病生存期和生活質量。

    2. 化療

    Grossi在世界肺癌會議上發表的回顧性分析表明,NSCLC早期進展更常見于不含吉西他濱和多西他賽的兩藥方案治療時,二者分別聯合鉑類的兩藥方案應成為晚期NSCLC的標準治療方案。

    3. 放療

    對于是否該進行低劑量螺旋CT肺癌篩查的討論空前熱烈。Welch 認為I-ELCAP研究未設對照組及以生存率評估普查效果等問題易造成對研究結果的過度詮釋。對于早期NSCLC放療,多項Ⅰ、Ⅱ期研究提示療效良好。

    4. 靶向治療

    目前已有證據(INTEREST研究)顯示,吉非替尼在非選擇人群的二線治療中療效等同于標準化療。另外,小分子多靶點藥物(Zactima和Recentin)與化療聯合應用初步顯示具協同作用,但尚需大樣本隨機試驗證實。

NSCLC二線治療選擇
    目前指南中推薦可用于NSCLC二線治療的藥物包括兩種化療藥物(多西他賽和培美曲塞),以及兩種表面生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)(吉非替尼和厄洛替尼)。美國FDA推薦多西他賽或培美曲塞作為初治失敗患者二線治療的標準化療用藥。

    吉非替尼在晚期NSCLC二線治療中的Ⅲ期臨床試驗(ISEL)入選了相當數量的難治性患者,亞裔患者亞組分析顯示,吉非替尼組的中位生存期(MST)較安慰劑組顯著延長(9.5個月對5.5個月,HR=0.66,P=0.01),因此亞洲多個國家廣泛批準吉非替尼作為NSCLC二線或三線治療藥物。吉非替尼于2005年在中國上市,注冊臨床研究顯示,在159例中國患者中客觀緩解率為27%,疾病控制率為54.1%,患者1年生存率為44%,MST為10個月。《2007年中國版非小細胞肺癌臨床實踐指南》推薦吉非替尼用于二、三線治療。

    EGFR-TKI與二線化療藥物的療效比較是近年來研究熱點之一。2007年世界肺癌大會報道的INTEREST研究是有史以來第一項EGFR-TKI(吉非替尼)直接對照標準二線化療藥物(多西他賽)的研究。該研究入組1466例患者,其中亞裔323例。吉非替尼組與多西他賽組的客觀緩解率分別為9.1%和7.6%,無進展生存期(PFS)分別為2.2個月和2.7個月,MST分別為7.6個月和8.0個月,1年生存率分別為32%和34%。

    該研究首次證實在未經選擇的晚期NSCLC二線治療患者中,EGFR-TKI和標準化療療效相當,而吉非替尼具有安全性和生活質量的優勢,使晚期NSCLC治療有了新的選擇。需要指出的是,目前被證實療效與化療相當者只有吉非替尼。

EGFR-TKI療效的臨床預測因素

     ISEL試驗中不吸煙患者使用吉非替尼治療較安慰劑組生存期延長(HR=0.67,95% CI:0.49~0.91),亞裔患者吉非替尼治療也有生存獲益。BR.21試驗多因素分析顯示,不吸煙、亞裔和腺癌是生存期延長的獨立預測指標。種族也是預測EGFR-TKI客觀療效的最重要因素之一,同一人種中,吸煙史和病理類型對TKI客觀療效具有比較重要的預測價值。

     在我國,環境中受二手煙影響的人數眾多,患者報告的吸煙史不能反應其實際煙草暴露量,因而病理學檢查結果可能是預測EGFR-TKI客觀療效較為可靠的因素。吳一龍等的研究提示對于接受過多周期化療而病情難以控制的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌患者,吉非替尼是治療的首選,可取得長期的療效并安全耐受,并且用Cox模型分析影響因素后發現,腺癌是唯一的客觀療效預測因素。但是需要指出的是,對于EGFR-TKI這類藥物,臨床獲益(生存率的提高)與患者是否能夠獲得客觀療效(腫瘤明顯縮小)并不具有直接的因果關系。換言之,除了腫瘤明顯縮小的患者能夠從治療中獲益外,疾病穩定的患者也可能從治療中獲益。因此,要在晚期NSCLC總體患者中識別出最有可能從EGFR-TKI治療中受益的患者,不應局限于既往認識到的臨床因素,而應開展基于分子生物學理論的進一步研究。

     同樣,INTEREST研究發現,二線治療的各亞組中吉非替尼和多西他賽療效均相近。這提示,既往界定“優勢人群”的臨床因素實際上既是吉非替尼療效的預測因素,可能也是多西他賽療效的預測因素。

EGFR-TKI的患者選擇之生物學預測因素

    1. EGFR突變

    EGFR突變多見于不吸煙、女性、亞裔和腺癌患者,臨床上這些患者予TKI治療緩解率較高。許多回顧性研究已證實臨床特征與TKI療效及EGFR突變之間的關系。亞洲患者突變的發生率為25%~50%,明顯高于北美和西歐國家(10%),其原因可能與不同人群的遺傳背景不同有關。

    EGFR突變患者TKI治療的緩解率約為77%,而無突變者約為10%。另有大量研究證實,EGFR突變患者予TKI治療有生存獲益,有報道其MST可達30個月。IDEAL試驗中,EGFR突變者使用吉非替尼治療的緩解率為46%,顯著高于野生型(10%,P=0.005),但沒有生存優勢。EGFR基因擴增與緩解率無關。

    一項前瞻性Ⅱ期研究(iTARGET)報道,在34例EGFR突變患者中一線使用吉非替尼治療有效率達到55%,PFS和中位總生存期(OS)分別達11.4個月和20.8個月。另一項日本研究前瞻性地報道了28例EGFR突變陽性的患者用吉非替尼治療的療效。這些均為局限范圍內的小規模研究,且未設對照組。EGFR基因突變對EGFR-TKI療效的影響還沒有得到前瞻性隨機對照臨床研究的證實,因此不宜作為普遍推廣的篩查。需待更多研究的結果來評價EGFR基因突變的預測價值。

    2. EGFR擴增和表達水平

    近年來研究認為,通過免疫熒光原位雜交(FISH)檢測EGFR基因拷貝數和免疫組化(IHC)檢測EGFR蛋白過度表達與吉非替尼治療的緩解率和生存期有關。

    意大利的一項研究報道,EGFR基因拷貝數增加的比例為33%。FISH陽性患者吉非替尼治療的緩解率和MST優于FISH陰性者(36%對3%,P<0.001;18.7個月對7.0個月,P=0.03),且FISH陽性與女性和不吸煙有關。EGFR蛋白過度表達(IHC陽性)占59%,與緩解率提高和生存期延長有關(21%對5%,P=0.03;11.5個月對5.0個月,P=0.01)。多數治療有效的突變患者也表現為FISH陽性,IHC陽性和EGFR突變同樣與FISH陽性有關。表明EGFR基因拷貝數增加和蛋白過度表達較突變更常見,預測緩解率遜于EGFR突變,但更能預測生存獲益。

    然而,來自日本的數據顯示,EGFR突變的NSCLC患者予吉非替尼治療緩解率提高且生存期延長(82%對11%,P<0.0001;20.4個月對6.9個月,P=0.0001),而通過定量PCR檢測EGFR基因拷貝數增加僅與緩解率有關(72%對38%,P=0.005),不能預測生存。

    總之,絕大多數已發表的研究為回顧性研究,EGFR突變可能是最有潛力的預測指標。但是基因突變的檢測手段也在不斷發展,目前還沒有前瞻性研究證實某種公認的方法檢測某種生物學標志物可以預測總生存。從目前的循證醫學證據來看,還沒有足夠的證據推薦應用生物學標志物檢查來決定是否應用EGFR-TKI治療。

吉非替尼(易瑞沙)中國研究歷程

    吉非替尼是一種有效治療晚期肺癌的新型靶向治療藥物。中國第1例使用吉非替尼的肺癌患者是在2001年,其療效接近完全緩解(CR),TTP為9個月,同年吉非替尼中國第一個EAP項目開展。2005年吉非替尼作為第一種EGFR-TKI在中國上市。2007年吉非替尼第一項國際多中心臨床試驗INTEREST研究結果發表,首次證明在未經選擇的晚期NSCLC二線治療中,EGFR-TKI和多西他賽標準化療療效相當,而吉非替尼具有安全性和生活質量的優勢。

    3年來,吉非替尼對中國肺癌臨床和基礎具有里程碑式影響。正如吳一龍教授總結的,吉非替尼不僅揭示了人種的藥物基因組學差異,而且使肺癌的個體化治療成為可能,更使肺癌成為一種慢性病。

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