多發性骨髓瘤是一種常見的血液系統惡性腫瘤，復發患者缺乏有效治療方案是當前該病的主要死亡原因。2006年7月，在上海舉行的第四屆全國血液高峰論壇上，國內外知名專家對多發性骨髓瘤的治療新進展進行了廣泛深入的討論，而榮獲多項國際大獎的新藥——硼替佐米（萬珂）則成為討論的主要熱點。

    歐洲著名骨髓瘤/白血病專家、法國南特大學醫院Harousseau教授系統地闡述了多發性骨髓瘤治療的最新進展與未來方向，以下對Harousseau教授的報告要點作重點介紹。

    多發性骨髓瘤（MM）的化療始于上世紀60年代，此后30年中，馬法蘭聯合潑尼松（MP）一直是MM的標準治療方案。直到1996年，才有研究證實，大劑量化療加干細胞移植（SCT）確實可為患者帶來益處。近5年來，對疾病機制認識的深入和一些新藥的出現，使得MM的治療發生了劃時代變化，患者的生存預后得到顯著改善。

更高的完全緩解預示著更長的生存期

    既往MM的治療手段比較單一，65歲以下患者首選大劑量化療加自體干細胞移植（ASCT），65歲以上患者選擇MP等常規化療。但MP等常規化療方案的總有效率較低，且很少有患者能達到完全緩解（CR），而CR對于患者的生存意義重大。

    IFM90研究根據患者緩解情況進行分組分析。結果顯示，CR或非常好的部分緩解（VGPR）患者5年生存率顯著高于獲得PR患者，更高于未達到PR的患者，即患者生存率的提高與是否取得完全緩解緊密相關。這一結果非常重要，它意味著，更高的CR率預示著更長的生存期。

    此外有研究表明，與采用單次ASCT相比，采用雙次ASCT可獲得更高的無事件生存率（EFS）和總生存率（OS）；而且，雙次ASCT的生存獲益也是通過提高CR率實現的。

 新藥治療MM的最新研究進展

    近5年來，MM的治療由于新藥的出現發生了劃時代變化。沙利度胺、硼替佐米（萬珂）、lenalidomide陸續被批準用于治療MM。

    萬珂作為第一個蛋白酶體抑制劑，自誕生以來，即受到全球醫藥行業的普遍關注。2003年，鑒于該藥卓越的臨床療效，美國FDA以快速審批的方式批準萬珂用于多發性骨髓瘤的治療；其后，萬珂在歐洲、韓國、中國等地陸續上市。

    萬珂的泛素－蛋白酶體通路作用機制榮獲2004年諾貝爾化學獎，該藥2006年又榮獲制藥業最高殊榮——國際Prix Galien大獎，引起全世界醫藥學家的矚目。萬珂可抑制蛋白酶體對細胞內多種重要調節蛋白的降解，阻斷NF-κB等多個通路，誘導腫瘤細胞凋亡；此外，萬珂還作用于骨髓瘤微環境，抑制瘤細胞在微環境的生長和存活。

萬珂單藥治療復發MM療效顯著

     Ⅱ期臨床研究（SUMMIT和CREST研究）表明，復發難治性MM患者采用萬珂治療能顯著提高有效率，延長生存期。

    萬珂治療MM的Ⅲ期臨床研究（APEX研究）對比了萬珂與大劑量地塞米松治療MM的療效和安全性，入組的復發難治性MM患者總數超過600例。最初分析（中期分析）表明：萬珂組的總有效率達38％，顯著高于地塞米松組（18％，P<0.0001）。2005年美國血液病學會（ASH）年會上，該研究最新分析結果顯示，萬珂組總有效率從38％提高到43％，CR＋nCR的患者比例也從13％提高到16％，這是因為隨著療程的延長，部分患者的療效進一步得到了提高，從而提高了萬珂組的最終療效。另外，作為對照的地塞米松組的CR＋nCR率不到2％，這預示著萬珂組患者將獲得更好的生存。

    該研究的生存分析表明 ，萬珂組更具生存優勢。由于中期分析時，萬珂組的療效顯著優于地塞米松組，本研究被提前中止，使得地塞米松組患者可以轉換到萬珂組接受更好的治療。即使有>62%的地塞米松組患者轉入到萬珂組接受治療，在生存分析中，萬珂組仍然顯示出了明顯優勢。萬珂組中位生存期顯著長于地塞米松組，分別為30個月對24個月（P=0.0272）；1年生存率也顯著高于地塞米松組，分別為80％對67％（P=0.0002）。這表明，相對于大劑量地塞米松而言，萬珂治療的生存優勢明顯，如果患者從入組一開始即接受萬珂治療，生存獲益更多。

    萬珂起效很快，中位顯效時間為1.2個月，86％的患者在4個療程內獲得初步療效。另一方面，萬珂的最初療效不一定是最大療效，最大療效可在更長的持續治療中獲得，例如約20％的有效患者在8個或更多療程后獲得最大療效。

APEX研究另一重要結論是：亞組分析顯示，與多次復發患者比較而言，首次復發者應用萬珂緩解率更高，疾病進展時間（TTP）更長。也就是說，在疾病的較早階段應用萬珂，患者的緩解率更高，生存受益更大。正是基于此研究結果，美國FDA批準萬珂作為多發性骨髓瘤的二線治療用藥。

     APEX研究提示，治療復發難治性MM患者，萬珂療效持續優于大劑量地塞米松，可獲得更高緩解率和更長生存期；在治療的更早階段應用萬珂，能取得更佳療效。依據APEX研究結果，萬珂被批準用于首次復發患者的治療。

萬珂治療MM高危人群仍保持較好療效

     萬珂應用于高危、有合并癥或癥狀性MM患者的研究表明，在高危、低危患者中，無論年齡≥65歲還是<65歲，無論β2微球蛋白>2.5 mg/L還是≤2.5 mg/L，無論是難治性患者還是非難治性患者，萬珂的療效是一致的；盡管13q缺失是常見的預后不良因素，但萬珂在此類患者中仍顯示出較好療效。

     萬珂治療腎功能不全MM患者安全有效

     Ⅱ期臨床研究SUMMIT和CREST亞組分析顯示，腎功能受損患者應用萬珂出現的不良反應與腎功能正常患者相似，平均血清肌酐不受萬珂影響，這部分患者的緩解率與SUMMIT研究中患者的總體緩解率相似。

     美國一項納入5個腫瘤中心的回顧性研究表明，萬珂單藥或聯合治療腎衰需要透析的患者是安全的，獲得的緩解率與其他研究結果相當。

     新藥治療MM時主要不良反應的匯總比較

    萬珂的不良反應主要集中在消化道，但嚴重不良反應發生率較低。萬珂治療相關的周圍神經病變在大部分患者中是可逆的，依據劑量調整方案可很好地加以控制；中性粒細胞減少等發生率很低，無傳統化療藥物常見的脫發、黏膜炎、多臟器損害等不良反應，提示萬珂安全性較好，可與多種化療藥物聯合應用。

    沙利度胺較常見的不良反應包括周圍神經病變（經常不可逆）、深靜脈血栓、肺栓塞、胃腸道毒性和致畸等，lenalidomide的周圍神經病變不常見，但仍然有深靜脈血栓、肺栓塞和胃腸道毒性等不良反應，是否致畸尚未有定論。

萬珂聯合方案治療MM療效喜人

     萬珂安全性好，并且和多種化療藥物聯合具有療效疊加和協同效應，故而萬珂的聯合方案日益受到重視。有關萬珂的聯合方案有多個Ⅱ期臨床試驗研究正在進行之中，聯合用藥包括地塞米松、馬法蘭、沙利度胺、環磷酰胺等。萬珂聯合方案的顯效率為50％～80％，其中CR＋nCR率為10％～40％。較高的CR＋nCR率顯然對生存期的延長具有重要意義。

移植在MM治療中的未來地位

     移植前應用萬珂作為誘導方案取得的CR率顯著高于目前的常規方案。

     Harousseau教授領導進行的Ⅱ期臨床研究采用萬珂聯合地塞米松用于初治MM患者（48例）。4個療程后，CR率為21％，VGPR率為10％，因此顯效率達31％；而以往研究顯示，VAD方案的顯效率不到15％。更重要的是，48例患者中的45例成功進行了干細胞采集，患者耐受性較好。該研究成為萬珂聯合地塞米松與VAD方案比較的Ⅲ期臨床研究的基礎。

     將常規SCT方案與萬珂誘導方案進行比較發現，包含萬珂的誘導方案可以取得比常規方案更高的CR率，其中減量PAD（萬珂1.0 mg/m2聯合多柔比星、地塞米松）誘導方案取得的CR＋nCR率達54％，與PAD（萬珂1.3 mg/m2聯合多柔比星、地塞米松）方案的CR＋nCR率相似，但毒性反應大大減小。萬珂聯合馬法蘭方案結果更令人鼓舞，移植后CR率達31％，CR＋VGPR率達77％。另外，萬珂聯合化療方案并沒有增加骨髓毒性。

老年MM患者的新治療方法

     無法進行ASCT的老年MM患者一直采用MP方案，在此基礎上加入萬珂能極大提高療效。兩項研究表明，萬珂聯合MP方案起效迅速，1個療程后62％達到PR，8%達到CR＋nCR；最佳療效出現的中位時間為第5個療程，顯效率為（CR＋nCR＋PR）86％，CR＋nCR率達43％，這一數字與單次ASCT獲得的CR率相當。因此，加用萬珂的聯合化療方案能顯著改善無法進行ASCT老年患者的預后。MPV（萬珂、馬法蘭、潑尼松）的國際大規模Ⅲ期臨床試驗正在進行中，MPV方案有望替代MP方案，成為老年MM患者的標準治療方案。

小 結

     包括萬珂在內的新藥聯合其他化療方案，能明確改善多發性骨髓瘤患者的預后，對于復發患者，能提高CR率，延長疾病進展時間，進而延長總生存期，并改善生活質量。隨著更多臨床數據的積累，在不久的將來，這些新藥有望替代目前的常規治療方案，成為新的標準治療方案，更好地改善患者的生存預后，為患者帶來更多的生存希望。