惡性黑色素瘤靶向治療進展(2006)

導(dǎo)讀：皮膚癌在我國的發(fā)病率很低，但在白色人種中卻是常見的惡性腫瘤之一，這可能與所處的地理位置和人民的生活方式有關(guān)。皮膚癌發(fā)展緩慢，容易發(fā)現(xiàn)及方便活檢的特點，容易作到早期診斷、早期治療，故預(yù)后良好。常見治療是手術(shù)、放療、中醫(yī)治療等。預(yù)防皮膚癌的秘訣十分簡單，就是常吃堿性食物以防止酸性廢物的累積，因為酸化的體液環(huán)境，是正常細胞癌變的肥沃土壤，調(diào)整體液酸堿平衡，是預(yù)防皮膚癌的有效途徑。

惡性黑色素瘤靶向治療進展(2006)


化療藥物對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的作用十分有限，單藥DTIC的有效率只有10％－25％，中位生存期8個月。聯(lián)合化療和生物化療似乎也未能提高生存率。四藥聯(lián)合方案如Dartmouth方案 （DDP+BCNU+DTIC+TAM）并不比單藥DTIC更有效，而且還增加了毒性。在化療同時加入細胞因子如IL-2和IFN-a確實能夠提高有效率和PFS（無進展生存期），但卻并不能使患者中位總生存獲益。新的化療藥物如福莫斯汀和替莫唑胺在療效上也沒有能夠明顯超過DTIC。因而，臨床急需新的治療手段，隨著對細胞信號傳導(dǎo)認識得進一步加深，使我們能夠了解更多參與細胞生長調(diào)控的信號傳導(dǎo)途徑，因而，也為我們提供了從分子水平上干預(yù)這些信號傳導(dǎo)通路的可能，對EGFR和血管生成途徑的深入了解，已經(jīng)使我們有了新的分子靶向藥物并在如乳腺癌和結(jié)腸癌的治療中獲得了令人興奮的結(jié)果，越來越多的藥物如單抗、反義核酸和激酶抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療，這里我們主要討論惡性黑色素瘤的靶向治療進展。

蛋白激酶抑制劑
蛋白激酶可通過細胞內(nèi)傳導(dǎo)途徑將信號傳導(dǎo)至細胞核，在腫瘤細胞中這種由激酶傳導(dǎo)的促進細胞增殖的信號常常變得異常活躍，激酶抑制劑是一種小分子的能夠特異作用于細胞內(nèi)的蛋白激酶，這類藥物如sorafenib,Imatinib 和一種靜脈用藥物temsirolimus,已經(jīng)在黑色素瘤患者中進行了臨床實驗。

Sorafenib
絲裂原激活的蛋白激酶途徑被認為在多種惡性腫瘤中均有改變，RAF家族中的絲氨酸、蘇氨酸激酶導(dǎo)致ERK1/2的活化，并進一步導(dǎo)致細胞的增殖。在黑色素細胞系中通常都能夠發(fā)現(xiàn)B-RAF的變異，特別是一種歧義突變，引起ATP結(jié)合點（V59IE）中的纈氨酸代替谷氨酸，從而導(dǎo)致持續(xù)的活化，這種情況占B-RAF變異的90％，而大約70％的黑色素瘤表現(xiàn)出B-RAF的變異，因而它是一個抗腫瘤治療適合的靶位點。

Sorafenib是一種雙芳基尿素小分子靶向特異抑制B-RAF和C-RAF的藥物，作用于激酶的ATP結(jié)合位點，甚至在較低濃度就能夠抑制野生型和突變型B-RAF的變異。另外，Sorafenib也能夠抑制其它參與血管生成和腫瘤增殖的激酶受體，包括VEGFR-2,3、c-kit和PDGFR-b.動物實驗證實Sorafenib明顯抑制人黑色素瘤異種移植腫瘤。一項針對Ⅳ期黑色素瘤患者的Ⅱ期臨床試驗，用單藥Sorafenib
400mg Bid 12 周治療，20名患者中，1例PR、3例SD,療效一般，但安全性較好，主要毒副作用為腹瀉，手足綜合癥和疲勞。I/II期Sorafenib聯(lián)合化療：卡鉑＋泰素＋索拉非尼，21天為一周期，卡鉑AUC=6,泰素225mg/m2第1天，35個患者反應(yīng)率達31％，54％的患者SD，疾病控制率達到85％。 EC0G（E2603）關(guān)于此方案的Ⅱ期臨床試驗正在進行，另外，Sorafenib與DTIC及TMZ等聯(lián)合方案的實驗也正在進行當中。
伊馬替尼

甲磺酸伊馬替尼（511－571），是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，抑制C-Kit,PDGFR和BCR-ABL，已經(jīng)在胃腸道間質(zhì)腫瘤和慢性髓性白血病，C-Kit是與酪氨酸激酶胞內(nèi)段連接的轉(zhuǎn)膜受體，當細胞因子與C-Kit結(jié)合后，導(dǎo)致形成二聚體和自磷酸化從而激活下游信號并促進細胞增殖，伊馬替尼阻斷ATP結(jié)合從而阻止自磷酸化和下游的信號傳導(dǎo)，從而抑制細胞增殖。在50％左右的早期黑色素瘤中均有C-Kit的表達，但C-Kit的表達在細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移后數(shù)目降低明星，相反，PDGFR在黑色素細胞呈高表達，甚至在進展階段也高表達。雖然，伊馬替尼能夠在小鼠模型中抑制PDGFR的磷酸化，但卻不能阻止黑色素瘤細胞的生長，但有實驗證實伊馬替尼能夠抑制B16F10黑色素瘤細胞生長。一項Ⅱ期臨床試驗使用400mg Bid伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，這些患者均為25％以上細胞表達c-Kit，有一個患者C-Kit表達75％以上，結(jié)果這位患者得到接近完全緩解的療效，而不幸的是其它患者則是進展。一項I期臨床試驗觀察了替莫唑胺（TMZ）＋伊馬替尼作用，但最好結(jié)果是少數(shù)患者疾病得到穩(wěn)定。一項多中心Ⅱ期臨床試驗用伊馬替尼治療高表達C-Kit的復(fù)發(fā)黑色素瘤病人，但結(jié)果令人失望，如何選擇伊馬替尼治療有效的病人尚需要進一步的臨床試驗。

Temsirolimus
CCI-779是一種新的雷帕霉素（mTor）哺乳動物靶標抑制劑，mTor是一種絲－蘇氨酸激酶,能夠促進S6K1和真核啟動因子04E－BP1的磷酸化，從而促進細胞向G1期進級。CCI-779是一種雷帕霉素類似物，能夠特異與FK506聯(lián)結(jié)蛋白結(jié)合，形成與mTor結(jié)合的復(fù)合物并阻止其下游的磷酸化。一項Ⅱ期臨床試驗應(yīng)用靜脈250mg/周CCI-779治療33例轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者，只有一例患者獲得PR，作者認為作為單藥，CCI-779治療黑色素瘤無明顯療效。

MDX-010
MDX-010是一種全人源化的IgG1，單抗靶向CTLA-4，通過抑制Treg細胞從而增強T細胞的抗腫瘤活性，Ⅰ期臨床試驗治療黑色素瘤患者，入組17例，獲得2例PR。Ⅱ期臨床單藥或聯(lián)合DITC化療結(jié)果，單藥組2例PR，聯(lián)合組1例CR,4例PR，考慮聯(lián)合治療更有效。MDX-010與腫瘤疫苗聯(lián)合的研究也證實MDX-010與黑色素多肽疫苗聯(lián)合能誘導(dǎo)更強的抗腫瘤免疫，甚至誘導(dǎo)自身免疫性反應(yīng)，而那些出現(xiàn)自身免疫性反應(yīng)的病人，無疾病復(fù)發(fā)時間更長。

CPG7909
CPG7909是一種非反義核酸寡核苷酸基序，選擇性靶向TLR9，與TLR9結(jié)合可激活DC和B細胞，同時它也是一種天然及獲得性免疫反應(yīng)激活劑，Ⅱ期臨床單藥CPG7909治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤20例，2例PR,3例SD,一項Ⅱ期臨床DTIC＋CPG7909隨機對照試驗證實聯(lián)合組近期PR率較高。CPG7909與疫苗聯(lián)合的臨床試驗正在進行，已證實加入CPG7909的疫苗可誘導(dǎo)強烈的HLA-A2＋黑色素瘤患者的抗原特異性T細胞，這些結(jié)果均提示了CPG7909有可能在將來結(jié)合化療免疫治療在黑色素瘤治療中起到積極的作用。

Oblimersen
凋亡是一種細胞程序性死亡，各種類型的抗腫瘤藥物作用于腫瘤細胞依賴于這種誘導(dǎo)凋亡的作用，腫瘤細胞常常通過一些抗凋亡的機制產(chǎn)生對化療藥物或放療誘導(dǎo)凋亡的耐受，BCL-2在腫瘤細胞生存中起著重要作用，BCL-2可通過抑制caspase-9和3活化作用抑制凋亡，黑色素瘤常常高表達BCL-2，90％左右的黑色素瘤細胞過表達BCL-2，因而，一系列下調(diào)BCL-2的方法正在探索中。
G3139是一種靶向BCL-2mRNA水平的反義核酸，它含有18個核苷酸序列，可與BCL-2mRNA的前6位密碼子結(jié)合，形成異源雙鏈，導(dǎo)致RNA酶切割mRNA序列，降低BCL-2的水平，一項Ⅱ期臨床試驗聯(lián)合Oblimersen與DTIC治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者獲得1例CR,2例PR,2例MR,2例SD.另一項Ⅲ期臨床試驗入組771位患者，觀察了單藥DTIC與DTIC聯(lián)合Oblimersen，雖然反應(yīng)率和PFS 在Oblimersen組明顯高于單藥DTIC組，但總生存卻無統(tǒng)計學(xué)差異，Oblimersen的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

抗血管生成藥物
新血管的生成在腫瘤生成與轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，幾種促血管生成的細胞因子，如VEGF,bFGF和TGF-ß在低氧條件下腫瘤細胞分泌明顯增高，其中最重要的是VEGFa,它與內(nèi)皮細胞表面的VEGFR1和VEGFR2結(jié)合促進新生血管的形成。

Bevacizumab
Bevacizumab是人源化單克隆抗體可特異結(jié)合VEGF，通過抑制VEGF的生物學(xué)活性，從而抑制腫瘤微血管的生成，一項Ⅱ期臨床應(yīng)用Bevacizumab（15mg/kg,1次/2周）＋IFN-α治療16例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者，1例患者獲得CR，1例患者獲得PR,4例SD。

SU5416
SU5416是一種VEGFR－1酪氨酸激酶（flk-1）抑制劑，一項Ⅱ期臨床試驗應(yīng)用靜脈145ug,每周2次治療31例惡性黑色素瘤患者，只有1例患者獲得PR。
MZDI-522

另一種靶向血管生成的治療是整和素integrinαvß3,黑色素細胞過表達整和素與其浸潤性生長和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。另外，integrinαvß3可促進bFGF的上調(diào)，而bFGF是已知的重要的促血管生成因子，MZDI-522是一種新的人源化單抗，針對integrinαvß3，正在進行Ⅱ期臨床試驗，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者隨機分為DTIC 1000mg/m2 每3周和DTIC＋MZDI-522 8mg/kg/w，聯(lián)合治療組反應(yīng)率為13％，中位生存達到9.3個月，但有2例死亡可能與MZDI-522有關(guān)。

PI-88
PI-88是一種新的抗血管生成制劑，它能夠競爭性結(jié)合血管生成因子如FGF和VEGF，并阻止細胞外基質(zhì)的降解，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，Ⅱ期臨床試驗250mg/d的PI-88，每周4天，疾病控制率為PR+SD36％。

其他藥物
Bortezomib
腫瘤細胞中一些重要的蛋白分子如P53或其它抑制性蛋白能夠被蛋白酶系統(tǒng)降解，這與持續(xù)的NFｋB活化有關(guān)，NFｋB阻止細胞凋亡而促進細胞增殖，Bortezomib（PS－341）是一種低分子量小肽，可抑制蛋白酶體活性，預(yù)臨床試驗發(fā)現(xiàn)TMZ與PS－341聯(lián)合有明顯的抗黑色素瘤作用，但單藥PS－341的Ⅱ期臨床試驗得到的卻是陰性結(jié)果，PS－341與化療藥物聯(lián)合的治療尚需進一步的臨床試驗驗證。

Marimastat
基質(zhì)金屬蛋白酶參與ECM的降解，這種降解是腫瘤局部浸潤與遠處轉(zhuǎn)移必須的步驟，另外，MMP也誘導(dǎo)血管生成和激活生長因子。Marimastat（BB2516）是一種口服的

MMPs抑制劑，抑制腫瘤對ECM的降解，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細胞明顯上調(diào)MMP的表達，一項Ⅱ期臨床試驗治療29例復(fù)發(fā)黑色素瘤患者，100ug,Bid或10ug
Bid的結(jié)果，2例PR,5例SD，初步顯示了其對黑色素瘤患者的治療潛力。

小結(jié)
由于黑色素瘤對化療的天然耐藥導(dǎo)致腫瘤學(xué)家去探索新的治療手段，對免疫學(xué)與分子生物學(xué)的深入了解為我們帶來了新的治療手段－靶向治療，但目前大部分的靶向藥物尚處于I/Ⅱ期臨床試驗,只有設(shè)計完整的Ⅲ期臨床試驗的最終結(jié)果才有可能使這些靶向藥物真正走向臨床應(yīng)用。在這一過程中，一個重要的方面是如何選擇那些有可能獲益的患者，并預(yù)知這些患者有可能對某種新的靶向治療更敏感。在不久的將來，靶向治療有可能在黑色素瘤治療中發(fā)揮重要作用，筆者認為，其可能的發(fā)展方向應(yīng)該是與化療、免疫治療、疫苗等治療方法聯(lián)合應(yīng)用。




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