阿瓦斯汀(貝伐單抗)-結直腸癌靶向治療新藥即將在中國上市

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/1/14 14:55:00

阿瓦斯汀(貝伐單抗，Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。貝伐單抗作為遷移性結腸直腸癌的一線治療藥物，能與血管內皮生長因子 (VEGF)結合，使其不能刺激血管生長 ,從而使腫瘤生長所需的血液、氧氣和其他營養被阻斷，最終實現抗癌的作用。阿瓦斯汀是通過中國倉鼠卵巢細胞表達系統生產的，是鼠抗體的基因工程改造版 ,在實驗室中可被大量生產。阿瓦斯汀分子量大約為149,000道爾頓。阿瓦斯汀為無色透明、淺乳白色或灰棕色、pH值6.2的無菌液體。阿瓦斯汀有100mg和400mg兩種規格，對應的體積為4ml和16ml(25mg/ml)，不含防腐劑。

阿瓦斯汀說明書資料：

（注：阿瓦斯汀說明書資料是從英文說明書中翻譯的一些主要信息，詳細資料請參照實物藥品說明書）

【藥品名稱】

通用名：貝伐單抗 Bevacizumab

商品名稱：阿瓦斯汀Avastin

劑型：水劑。

【作用機制】Bevacizumab(商品名Avastin)是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內皮生長因子的生物學活性而起作用。阿瓦斯汀可結合VEGF并防止其與內皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結合。在體外血管生成模型上，VEGF與其相應的受體結合可導致內皮細胞增殖和新生血管形成。在接種了結腸癌的裸(無胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可減少微血管生成并抑制轉移病灶進展。

【藥理毒理】藥物代謝動力學特性：靜脈給藥后，平均清除半衰期為20天（范圍11－50天），預測達到穩態的時間為100天。

特殊人群：根據人群用藥資料，沒有發現穩態血藥濃度與患者的年齡、性別之間有相關性。

與處方者有關的臨床前安全資料,在兔子中使用超過兩倍Avastin人類推薦劑量，出現致畸性。

目前無Avastin在人類和動物致癌性資料。

【藥代動力學】阿瓦斯汀的藥代動力學曲線，只檢測其血清總濃度(即不區分游離的阿瓦斯汀和結合到VEGF配體上的阿瓦斯汀)。基于一定人群的藥代動力學分析：491名患者接受1~20mg/Kg阿瓦斯汀，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估計阿瓦斯汀的半衰期大約為20天(范圍在11~50天)。達到穩態的時間預計為100天。采用劑量為10 mg/kg，每2周1次的阿瓦斯汀治療時，其血清蓄積率為2.8。阿瓦斯汀的血清清除與患者的體重、性別和腫瘤負荷的不同而有所不同。通過體重較正后，男性較女性有較高的清除率(0.262 升/天對. 0.207升/天)和較大的清除體積(3.25 升對2.66 升)。腫瘤負荷大的(大于或等于腫瘤體表面積中位值)患者較腫瘤負荷小的(小于腫瘤體表面積中位值)患者有較高的清除率(0.249升/天對0.199升/天)。在一項813名患者參加的臨床隨機實驗研究中，沒有證據證明，在應用阿瓦斯汀時，相對于女性和腫瘤負荷小的患者，男性或腫瘤負荷大的患者的療效差。臨床療效與阿瓦斯汀暴露量之間的關系目前還沒有定論。

【阿瓦斯汀適應癥】Avastin適用于聯合以5－FU為基礎的化療方案一線治療轉移性結直腸癌。

【禁忌癥】目前不知Avastin的禁忌癥。

【用法與用量】僅供靜脈內使用.推薦劑量為5 mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進展。Avastin應在術后28天以后使用，且傷口完全愈合。Avastin 需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應在化療后，滴注時間應超過90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時間應超過60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時間超過30分鐘即可。

【阿瓦斯汀不良反應】最嚴重的不良反應為胃腸穿孔/傷口并發癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。

最常見的嚴重不良反應(NCI-CTC 3-4級 )為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細胞減少。

最常見不良反應為：無力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。

【注意事項】

●胃腸穿孔：傷口愈合并發癥使用阿瓦斯汀可并發胃腸道穿孔和傷口開裂，有時甚至是致命的。胃腸穿孔，有時伴有腹腔內膿腫，可發生在應用阿瓦斯汀的全過程(但和使用時間的長短沒有相關性)。阿瓦斯汀和IFL靜推的化療聯用時，胃腸穿孔的發生率為2%。

如果患者在應用阿瓦斯汀的過程中出現胃腸穿孔或需要醫療干預的傷口開裂，那阿瓦斯汀應永久停用。為了避免阿瓦斯汀治療影響傷口愈合/傷口開裂，在應用阿瓦斯汀治療結束后要間隔多長時間再進行選擇性手術，目前還沒有定論。

●出血：在應用阿瓦斯汀和化療聯合治療非小細胞肺癌患者中出現出血，在一個小型的采用阿瓦斯汀和化療聯合治療非小細胞肺癌研究中發現，病理組織學為鱗癌的嚴重或致命出血發生率為31%，而腺癌的發生率僅為4%，但單獨采用化療的無一例發生。近期發生過出血的患者不應接受阿瓦斯汀治療。

●免疫原性：作為一種治療用的蛋白質，必然存在潛在的免疫原性。在接受阿瓦斯汀治療的患者中抗體的發生率目前還沒有充分的結論。500名接受阿瓦斯汀治療的患者的血清中，采用酶聯免疫吸附法檢測，沒有高滴度的抗阿瓦斯汀抗體存在。

●血壓監測：在接受阿瓦斯汀治療期間，應每2~3周監測其血壓。如果出現高血壓的患者應更加頻繁監測其血壓。由于接受阿瓦斯汀治療而誘發或加重高血壓而停藥的患者，應繼續定期監測其血壓。

●實驗室檢查：接受阿瓦斯汀治療的患者應進行系統的尿液檢查以監測是否誘發或加重蛋白尿。患者出現2+或更嚴重的蛋白尿時應檢查24小時尿做進一步評價。

【規格】：單個100 mg包裝：含有一瓶4ml的Bevacizumab。(25 mg/ml). NDC 50242-060-01 606

單個400 mg包裝：含有一瓶16ml的Bevacizumab。(25 mg/ml). NDC 50242-0

【貯藏】Avastin必須儲存在原包裝內，冷藏于2～8℃ ，避光保存。不能冷凍，不能搖動。

【生產商】：基因泰克（Genentech）

警告

胃腸穿孔/傷口愈合并發癥

使用阿瓦斯汀可并發胃腸道穿孔和傷口開裂，有時甚至是致命的。胃腸穿孔，有時伴有腹腔內膿腫，可發生在應用阿瓦斯汀的全過程(但和使用時間的長短沒有相關性)。阿瓦斯汀和IFL靜推的化療聯用時，胃腸穿孔的發生率為2%。根據報道，典型的表現為腹痛，伴有便秘或嘔吐等癥狀。在應用阿瓦斯汀的過程中，如果患者出現腹痛，應考慮胃腸穿孔的診斷。

如果患者在應用阿瓦斯汀的過程中出現胃腸穿孔或需要醫療干預的傷口開裂，那阿瓦斯汀應永久停用。為了避免阿瓦斯汀治療影響傷口愈合/傷口開裂，在應用阿瓦斯汀治療結束后要間隔多長時間再進行選擇性手術，目前還沒有定論。(見警告：“胃腸穿孔/傷口開裂綜合癥”和“劑量和用法：劑量調整”)

出血

嚴重的出血，有時是致命的。在應用阿瓦斯汀和化療聯合治療非小細胞肺癌患者中出現出血，在一個小型的采用阿瓦斯汀和化療聯合治療非小細胞肺癌研究中發現，病理組織學為鱗癌的嚴重或致命出血發生率為31%，而腺癌的發生率僅為4%，但單獨采用化療的無一例發生。近期發生過出血的患者不應接受阿瓦斯汀治療。(見警告：“出血”和“劑量和用法：劑量調整”)。

特殊人群

人口統計分析數據提示：無需因為患者的年齡或性別做劑量調整。

腎功能受損患者：目前還沒有阿瓦斯汀在腎損害患者中的藥代動力學研究。

肝功不全患者：目前還沒有阿瓦斯汀在肝功不全患者中的藥代動力學研究。

阿瓦斯汀臨床研究

有兩個隨機的臨床研究用于評價阿瓦斯汀聯合以5-Fu為基礎的化療在治療轉移性結直腸癌的療效和安全性。

阿瓦斯汀聯合IFL方案靜脈推注。

研究1是一個雙盲、隨機的臨床研究，用于評價阿瓦斯汀做為轉移性結直腸癌的一線治療。病人隨機分配到三個組：第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125 mg/m2靜推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2靜推，四氫葉酸鈣20 mg/m2靜推，每周1次，連用4周，6周為1周期)；第2組為IFL靜推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)；第3組為5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。預先決定，當IFL靜推+阿瓦斯汀方案的毒性被評價為可以接受時，第3組的入組即中止。813名患者被隨機分配到第1組和第2組，中位年齡是60歲，40%為女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG評分為0分，21%原發于直腸，28%接受過輔助化療，56%患者的主要病變部位位于腹外，38%患者的主要病變部位在肝臟。各研究組之間患者的各項特性基本是相似的。首要的研究終點是總生存期。

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