腫瘤生物免疫治療——研究進展

多發性骨髓瘤的靶向治療
腫瘤研究與臨床2006年9月第18卷第9期
王肇炎 王爾兵 馬長武
作者單位：410006長沙，湖南省腫瘤醫院內科(王肇炎、王爾兵)；內蒙古自治區赤峰市醫院(馬長武)
 
【摘要】 闡述抑制蛋白酶體是癌癥治療的一種新方法。波替單抗(商品名：萬珂)是第一個被批準臨床應用的蛋白酶體抑制劑，臨床前試驗表明其對許多腫瘤細胞株有效；I期臨床試驗確定了最佳劑量與可處理的毒性；兩個Ⅱ期試驗(SUMMIT與CREST)證明萬珂治療復發和(或)難治的多發性骨髓瘤(MM)安全有效；HI期APEX試驗比較萬珂與大劑量地塞米松治療復發的MM證實萬珂能提高有效率、緩解持續時間和總生存期。研究者探索萬珂與常規化療和其他新藥的聯合。繼續進行中的試驗用萬珂作為第一線藥物治療MM結果令人鼓舞。單用萬珂或與其聯合治療惡性腫瘤值得進一步研究。
【主題詞】 多發勝骨髓瘤； 靶向治療
近年來，多發性骨髓瘤(MM)的治療有了明顯的進展。應用沙利度胺(Thalidomide)+美法侖+潑尼松要比MP(美法侖+潑尼松)和VAD(長春新堿+多柔比星+潑尼松)標準方案有較佳的總生存期。大劑量化疔(HD—CT)后自體干細胞移植是治療年輕的MM患者的“金標準”。本病常見于老年人群，隨著社會老齡化，其發病率相應增高，目前MM已占血液惡性腫瘤的第二位。傳統化療方案治療老年人MM的中位生存期(MST)僅3年，因易出現耐藥性復發，往往難以治愈，急需尋找新的治療策略。波替單抗(bortezomib，硼替佐半，商品名：萬珂Velcade，簡稱PS一341)是目前全球唯一被批準做臨床治療的蛋白酶體抑制劑�，F闡述其治療MM的作用與前景。
1 臨床前研究
蛋白酶體具有多個催化活性位點的蛋白酶復合體，負責細胞內蛋白質的降解，包括細胞周期調控與調節細胞凋亡蛋白。蛋白酶體抑制劑，通過下調核轉錄因子NF—KB(nuclei transcript factor NF—KB)或調控細胞周期蛋白與細胞凋亡通道而發揮抗腫瘤作用。NF—KB有調節細胞生長和腫瘤形成的功能，其參與許多細胞過程，包括細胞因子的表達、細胞黏附、細胞周期激活、凋亡和腫瘤形成。NF—KB在未激活狀態下存在于細胞質，與抑制性蛋白IKB結合。抑制NF—KB顯示能增加一些腫瘤對化放療誘導凋亡的敏感性。Bortezomib抑制化學敏感的、化學耐藥的與地塞米松耐藥的MM細胞株的增生，也抑制從患者骨髓中
新分離的MM細胞的增生。完全抑制MM細胞生長濃度≤100 nmol／L。萬珂無論對化學敏感或化學耐藥的MM細胞均可增強化療對其DNA的損傷作用，表明萬珂與化療并用有協同作用，可克服耐藥。萬珂抑制NF—KB活性是因TNF— 或由于MM細胞與骨髓基質細胞結合，而阻斷抑制性蛋白IKB降解。它也上調CDK抑制劑p21和p27，并導致MM細胞凋亡。在小鼠異體移植模型上，萬珂能抑制MM細胞生長并延長其生存期。
2 臨床研究
2．1 I期試驗
遞增劑量研究，臨床最明顯的不良反應是血小板減少和電解質異常(低鈉與低鉀血癥)，但可處理。12例中9例MM患者至少完成一個8周期治療，包括1例完全緩解(CR)，血液標本藥效學分析顯示萬珂抑制2O S蛋白酶體呈時間依賴和劑量依賴特點，質量分數在1．0 mg／m 和2．0 mg／m 之間有一個坪期，這期間蛋白酶體抑制不超過7O％。推薦劑量為1．0 1．3 mg／m ，每周2次，連用2周，即第1，4，8，11天用藥，休息10 d，每3周為1周期。體內外試驗萬珂可增強蒽環類藥物的抗腫瘤作用。測定萬珂與多柔比星脂質體(商品名：楷萊，pegylated liposomal doxorubicin，pegLD)的最大耐受量(MTD)和劑量限制性毒性(DLT)，萬珂劑量0．9—1．5 mg／m2，第1，4，8，11天，休息10 d，PegLD
30mg／m2，第4天，每21 d為1周期，根據第1周期應用，推薦兩藥的MTD分別為1．5mg／m 和3Omg／m2，DLT主要是血小板減少、低鈉與低鉀、無力和不適，一般耐受良好。若兩者合用，Ⅲ 一Ⅳ度毒性至少1O％，主要是骨髓抑制、虛弱、肺炎與周期神經疾病、中性粒細胞減少而致的發熱腹瀉等。治療24例難治性MM，其中22例>2周期可評價療效的患者中，8例(36％)CR或接近CR(nCR)，8例(36％)部分緩解(PR)，值得進一步研究。
2．2 II期試驗
SUMMIT (用蛋白酶體抑制劑治療無對照的MM)和CREST(萬珂治療復發MM的臨床反應與療
效)這兩個多中心臨床試驗，單用萬珂或與地塞米松(DXM)聯合應用均有持久的效果和有意義的生存期益處。在SUMMIT研究中，曾用至少2次(2—15次)治療方案(64％曾用SCT)惡化(PD)的MM患者，應用萬珂(1．0 mg／m )治療有效率(RR)35％，且RR不受性別、MM類型、血清B一微球蛋白、染色體13缺失或現在及以往治療的類型與次數的影響；多變量分析唯有年齡、骨髓中漿細胞百分率預示萬珂的效果(P<0．05)。<65歲比>65歲RR高(32％：19％，P=0．06)，骨髓中漿細胞≤0．05比漿細胞比例低的有較高的RR (35％ ：20％ ，P=0．03)。Richadson等新近報告萬珂1-3 mg／m ，每周2次，連用2周，即第1，4，8，11天，隨后休息10 d，為1周期，共8周期或以上，DXM 20 mg在應用萬珂的當天應用。中位隨訪23個月，結果表明202例(包括SUMMIT的病例)中193例可評價效果的患者中，7例(4％)CR，12例(6％)nCR，34例(18％)PR，14例(7％)MR。中位有效持續時間12．7個月，中位至惡化時間(mTYP)13．9個月，而疾病進展(PD)或不能評價的患者(NE)mTYP 1．3個月，中位總生存期(mOS)17個月，PD或NE為8個月，看來萬珂對復發或耐藥的MM有有意義的長期益處。在CREST試驗中，第一線治療后復發或難治的54例MM 患者，不像SUMMIT，隨機應用萬珂低劑量(1．O mg／m )或高劑量(1_3 mg／m )組作為單劑治療，結果表明低劑量組(n=27)ORR 33％ ；而高劑量組(n=26)ORR5O％，聯合DXM RR高，低劑量組RR 44％，高劑量組RR62％，然而CR或nCR 1．0mg／m2組較高(11％ ：
4％)。
2．3 Ⅲ期試驗
APEX(蛋白酶體抑制劑擴大緩解評估)對669例復發的MM患者，隨機應用萬珂(n=333)或大劑量地塞米松(HD—DXM，n=336)，在可評價的患者中，萬珂(n=315)CR+PR 38％；而HD—DXM(n=312)CR+PR 18％(P<0．001)，CR／nCR為13％：2％。mTYP分別為6．2(189 d)和3．5個月(106 d)(P<0．001)，1年生存率(SR)分別為8O％和66％(P=0．003)。常見不良反應>Ⅲ度血小板減少29％：7％，貧血1O％ ：11％，中性白細胞下降15％ ：0，周圍神經疾病0：8％。結果表明萬珂治療復發的MM(曾用13個化療方案)患者優于HD—DXM，能提高RR，且有明顯的生存期益處。Rifkin等報告192例MM患者隨機應用DVD方案(／t=97，PegLD 40 mg／m +VCR 1．4 mg／m ，靜脈滴注，第1天+DXM 40 mg，口服，第1 4天)或VAD方案(n=95，VCR 0．4 mg+ADM 9 mg／nl ，第1 4天，靜脈滴注+DXM 40 mg，口服第1 4天)，每28 d為1周期至少4周期，結果表明，RR (DVD 44％；VAD 41％)，無惡化生存期(pfs，HR，1．11；P=0．68)0S(HR，O．88；P=0．01)，兩方案類似。但DVD不良反應明顯低，Ⅲ Ⅳ度粒細胞減少或致發熱(1O％ ：24％；P=0．01)，有敗血癥發生率低及抗生素應用減少等優點，但手足綜合征高(I一Ⅱ度為25％：1％)。
2．4 萬珂為基礎聯合治療復發的MM
臨床前研究表明萬珂增強其他抗腫瘤藥的細胞毒作用。用萬珂2周期后出現PD或4周期后SD的患者可加DXM，106例患者中，SUMMIT試驗13／74，CREST試驗9／27加DXM有增效作用，包括一些DXM耐藥者。萬珂+Peg-LD或ADM，萬珂+美法侖(L—PAM)，萬珂+ADM+Thalidomide+DXM(VATD)；萬珂+沙利度胺的衍生物Lenalidomide等方案也顯示了好的結果。Cioll等應用萬珂(1．O mg／m2，靜脈滴注，第1，4，8，11天，DXM 24 mg，口服，當天用，28 d為1周期×6周期)，Thalidomide 100 mg，QN(LD—VTD方案)，17例可評價的復發或難治MM中，9例(53％)有效，其中CR 2例，PR 6例，MR 1例；SD6例，PD 2例。中位隨訪11個月，12例仍生存，5例死亡，較適于老年人應用。新近[14,1 5J骨髓微環境的實驗模型研究為Tipifarnib(Zamestra，R11冊)，一種法尼基轉移酶抑制劑與萬珂聯合提供了理論依據。
2．5 萬珂治療新診斷的MM 患者
2003年5月美國FDA批準萬珂為治療MM的第三線方案(曾用2個以上方案出現PD)，先后在40多個國家上市，2005年擴大為第二線治療(曾用至少一次化療方案)。目前，治療新診斷的MM正在研究中，但已取得了令人鼓舞的結果，Jagannath等報告萬珂作為第一線治療，l-3 mg／In ，每周2次，休息1周為1周期，在用萬珂當天和每次后DXM 40 mg，RR88％(CR 6％，nCR 19％)，≥ Ⅱ度毒性是感覺神經疾病(3l％)，但很少導致停藥。還有一些第一線治療，包括萬珂+ADM+DXM (PAD)方案，合并Thalidomide+DXM與Mephalan+Prednisone，中間分析RR>70％，含萬珂誘導治療后干細胞移植是可行的，初步報告RR>90％。
2．6 毒副反應
萬珂常見的毒副作用在臨床上用標準方法和(或)減量大多是可處理的，它引起的血小板減少是暫時的，一般休息10 d，即可恢復。Ⅱ期試驗患者出現周圍神經疾病占35％，但主要為I Ⅱ度，通常是下肢感覺異常，強烈的感覺遲鈍、麻木等，輕度減量，Ⅱ度毒性伴疼痛或≥ Ⅲ度則停藥直至恢復。在SUMMIT和CREST試驗中，因不良反應減量者占12％，停藥占5％，多數情況下中斷治療癥狀緩解或改善。Berenson等應用萬珂1．0mg／m 或l-3mg／，每21 d為1周期直至8周期治療復發或難治的MM，可加DXM(20 mg)，63例中位增加>7周期，總共l4周期(范圍7 32周期)，中位治療41．5周，75％的患者應用DXM。目前沒有發現累積毒性，最常見的Ⅲ一Ⅳ度毒性是血小板減少(29％ )，腹瀉(11％)，貧血(11％)，中性粒細胞減少(10％)，神經性疾病少見。萬珂±DXM治療復發或難治的MM患者6周期以上是安全的，毒副作用是可處理的。歐美國家肺毒性低，日本有報告稱萬珂可引起嚴重的肺損傷，值得警惕。
3 展望
萬珂是第一個臨床應用治療復發或難治的MM的蛋白酶體抑制劑。實驗與臨床研究證明其有抗腫瘤作用。萬珂與化療藥聯合能增強化療敏感性。I Ⅱ期臨床試驗證實其有較高的RR和可處理的毒性，萬珂聯合其他抗腫瘤藥可提高RR。作為一線方案治療MM，初步報告RR>80％。萬珂治療血液惡性腫瘤，特別是套細胞淋巴瘤以及某些實體瘤也有很大的潛能。采用萬珂作為再治療的效果、安全J生與耐受性的評估(EVEREST IV期試驗)正在進行中。
 
參考文獻(略)




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