索坦（舒尼替尼）在晚期腎癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤中的應用

    1、藥理學

    舒尼替尼一般在口服給藥后6-12小時達最大血漿濃度。進食對其生物利用度無影響。舒尼替尼及其主要代謝物的血漿蛋白結合率分別為95%和90%。舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40-60小時和80-110小時。每日重復給藥后，舒尼替尼蓄積3-4倍，而其主要代謝物蓄積7-10倍，在10-14天內達穩態濃度。劑量的61%通過糞便排泄，腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16%。體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG體力狀態評分對舒尼替尼或其活性代謝物的藥代動力學沒有臨床相關性影響。

    2、作用機制

    舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK），對血小板源生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內皮細胞生長因子(VEGFR1、VEGFR2和ⅦGFR3)、干細胞因子受體(KIT)、Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)、1型集落刺激因子受體(CSF-1R)和膠質細胞衍生的神經營養因子受體(RET)等活性均具有抑制作用，其主要代謝產物與舒尼替尼活性相似。進而發揮抑制腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的作用。

    3、索坦（舒尼替尼）治療胃腸間質瘤

    2006年1月26日, 美國FDA批準舒尼替尼治療胃腸間質瘤。一項由歐洲，美國，澳大利亞和亞洲（新加坡）等56個地區參與實施對格列衛抵抗或者不能耐受的胃腸間質瘤患者, 索坦顯著延長胃腸間質瘤患者疾病無進展生存期（PFS）和延長總生存期。格列衛治療失敗后，改用索坦組疾病無進展生存期為5.6個月，而安慰劑組為1.4個月。

    4、索坦在晚期腎癌中的應用

    舒尼替尼與a干擾素對照一線治療晚期腎細胞癌的III期臨床研究，客觀緩解率索坦組46％，而干擾素組僅有12％。2008年ASCO 報告索坦最新生存期數據為28.1個月，而干擾素組僅14.1個月。索坦是迄今為止第一個也是唯一突破兩年生存期的治療。

    5、索坦（舒尼替尼）在非小細胞肺癌中的應用

    一項開放、單組、多中心、II期研究，評價舒尼替尼在晚期NSCLC患者中的使用，按照4/2方案給予患者舒尼替尼50 mg/天。得出結論，舒尼替尼在難治性NSCLC患者的治療中顯示出臨床療效，并且其耐受良好，大多數不良事件為1或2級，還需要進行深入的試驗，來評價在NSCLC患者中舒尼替尼與其他藥物或方案連用的療效，以及舒尼替尼連續給藥方案的療效。舒尼替尼37.5 mg/天持續給藥對于NSCLC具有良好的中位OS，并且普遍耐受良好，3/4級不良事件發生率低；建議進行深入的研究。舒尼替尼作為晚期NSCLC患者鞏固治療的療效，所報告的舒尼替尼相關不良事件與之前舒尼替尼試驗中報告的相似。Frickhofen等人進行了一項I期劑量遞增研究，以評價舒尼替尼與吉西他濱+順鉑聯合給藥，得出結論，在該晚期NSCLC患者人群中，舒尼替尼37.5 mg 2/1方案加吉西他濱1000 mg/m2 和順鉑 80 mg/m2 ，是安全并可以耐受的。吉西他濱增量至1250 mg/m2和舒尼替尼連續給藥的研究正在進行。一項隨機、雙盲、多中心、II期探索性試驗中，Blumenschein等人評價了厄洛替尼聯合/不聯合舒尼替尼用于NSCLC治療的有效性和安全性得出結論，舒尼替尼與厄洛替尼聯合持續給藥安全且可耐受。觀察到的2例劑量限制性毒性，而最常報告的不良事件為疲乏和腹瀉。12名患者中的2名達到經證實的PR。

    6、索坦（舒尼替尼）在乳腺癌中的應用

    既往接受過治療的 MBC 患者的 II期、開放、多中心研究,評價了舒尼替尼在既往接受過蒽環類抗生素和紫杉類治療的轉移性乳腺癌患者（MBC）中的應用，該研究的總體緩解率為 11%（7/64）。7 名患者全部達到部分緩解（PR）。舒尼替尼耐受良好。Kozloff等人在一項 I期研究中評價了舒尼替尼+紫杉醇作為一線治療用于晚期乳腺癌的安全性、藥動力學和抗腫瘤活性,研究評價了舒尼替尼+紫杉醇聯合作為一線藥物治療晚期乳腺癌患者的應用，可測量病灶患者的客觀緩解率（ORR）為 38.9%（7/18）。2 名患者達到完全緩解（CR），5 名患者達到 PR。聯合治療總體來說耐受良好。Mariani 發表了一項最大耐受劑量的舒尼替尼和多西紫杉醇聯用作為晚期乳腺癌患者一線治療的探索性研究的初期結果，一項研究評價了舒尼替尼+多西紫杉醇聯合作為一線藥物治療晚期乳腺癌患者的應用，13 名患者達到PR（72.2%）（13/18）。大多數不良事件（AE）為輕至中度。Lyandres 等人發表了一項 I期舒尼替尼常規劑量聯合環磷酰胺和甲氨喋呤用于 MBC 患者的臨床研究，評價了舒尼替尼 25 mg/天與常規劑量給予環磷酰胺和甲氨蝶呤藥聯合治療難治性 MBC 患者的應用，66.6%（4/6）的患者在第 8 周時達到疾病穩定（SD）。最常見的嚴重 AE 為中性粒細胞減少。Tryfonopoulos 等人進行了一項體外研究，以評價舒尼替尼單藥和舒尼替尼聯合曲妥單抗在 HER2陽性乳腺癌細胞系中的抗腫瘤活性。體外研究發現，在人表皮生長因子受體 2（HER2）陽性的乳腺癌細胞系中，舒尼替尼單藥具有一定的抗腫瘤活性，而與曲妥珠單抗聯用時，其抗腫瘤活性增強。

    7、索坦（舒尼替尼）在前列腺癌中的應用

    一項正在進行的、多中心II期臨床試驗的初步數據，該試驗評價了舒尼替尼與多西紫杉醇和潑尼松龍聯用作為轉移性激素難治性前列腺癌（mHRPC）患者一線治療的抗腫瘤活性。在中位治療時間達到了3.7個月時，14名患者（45%）達到部分緩解（PR），9名患者（29%）達到疾病穩定（SD），3名患者（10%）出現疾病進展（PD）。 Periman等人進行了一項II期臨床試驗，以評價舒尼替尼在基于多西紫杉醇的化療后轉移性CRPCa中的應用 。36名可評價患者的中位PFS為21.1周（范圍2.6～46.6周），12周的PFS率為79%。患者的中位OS為46.6周[范圍2.6～52.0（某些患者仍在治療中）]，6個月的生存率為68.5% Zurita等報道了一項進行中的開放、劑量發現、I/II期臨床試驗評價舒尼替尼與多西紫杉醇和潑尼松龍聯合應用于進展期的對去勢治療抵抗前列腺癌（CRPCa）患者的療效 。安全性和耐受性良好，潛在的客觀緩解率（ORR）為32% 作者得出結論：舒尼替尼與多西紫杉醇和潑尼松龍聯合應用安全且耐受性良好，初步證明其有望成為mHRPC有效的一線治療藥物。

    8、索坦（舒尼替尼）在黑色素瘤中的應用

    一項開放性、多中心、非隨機的Ⅳ期臨床 ，入組標準為：組織學證實Ⅳ期黑色素瘤；免疫組化提示CD117表達≥10％；ECOG PS ≤ 1；預期生存時間≥ 3個月；所有的非骨髓抑制治療和骨髓抑制治療必須分別在入組前4周結束；對前期接受放療的骨骼需小于全身骨的25％。舒尼替尼：37.5mg/次，1/日，持續4周，間歇2 周為一周期。結果：PR 1例，SD 10例，PD 4例；疾病控制率（CR+PR+SD）：73%。

    9、展望

    索坦（舒尼替尼）不僅在晚期腎細胞癌和胃腸道間質瘤中效果顯著，在非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤中也顯示出抗腫瘤活性。舒尼替尼單藥或聯合化療用于非小細胞肺癌，乳腺癌，前列腺癌，黑色素瘤等需要更多的臨床試驗來證明療效和安全性。

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