曲妥珠單抗(赫賽汀)在乳腺癌中的優化治療

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2010/4/14 11:04:00

　曲妥珠單抗（赫賽汀）作為第一個也是唯一一個被批準用于治療轉移性乳腺癌和早期乳腺癌的人表皮生長因子受體2（HER2）單克隆抗體，被廣泛應用于各期HER2陽性乳腺癌的治療。本屆圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）對曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中的進一步優化治療進行了詳盡的報告。

　　局部晚期乳腺癌新輔助治療
　　許多Ⅱ期研究已顯示，赫賽汀聯合化療用于HER2陽性局部晚期乳腺癌新輔助治療能有效提高病理學完全緩解率（pCR），本次會議上公布的Ⅲ期臨床研究——NOAH研究進一步肯定了其在乳腺癌新輔助治療中的價值。

　　NOAH研究共入組228例HER2高表達局部晚期乳腺癌患者，并設99例HER2陰性局部晚期乳腺癌患者作為陰性對照。新輔助化療方案為3療程多柔比星（60 mg/m2）和紫杉醇（150 mg/m2）聯合后序貫4療程紫杉醇（175 mg/m2）單藥，再序貫3療程CMF4周方案，共10療程的化療方案。HER2陽性組被隨機分為赫賽汀聯合化療組和單用化療組，前者在化療期間聯合應用3周方案赫賽汀（初始劑量為8 mg/kg，以后為6 mg/kg），后者和HER2陰性組均接受10療程上述新輔助化療方案治療。赫賽汀治療組術后繼續接受赫賽汀3周方案治療直至第52周。

　　結果顯示，赫賽汀聯合化療組的pCR為43%，顯著高于HER2陽性單用化療組（23%）和HER2陰性組（17%）。中位隨訪3年時，赫賽汀組的無事件生存率（EFS）顯著高于HER2陽性單用化療組（P＝0.006），風險比（HR）為0.56，在總生存（OS）率方面，赫賽汀組的HR為0.65，但無顯著性差異。針對EFS的亞組分析亦顯示，赫賽汀組療效在各個亞組中均優于HER2陽性單用化療組。在耐受性方面，除3級心臟毒性外，三組在其他毒性方面無顯著性差異。

　　研究提示，在HER2陽性局部晚期乳腺癌新輔助治療中，赫賽汀聯合蒽環類和紫杉醇的治療方案能顯著提高EFS，且耐受性良好。該研究結果初步奠定了赫賽汀在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的地位，其聯合化療的治療方案被推薦作為HER2陽性局部晚期乳腺癌新輔助治療的標準方案。

　　晚期乳腺癌治療
　　赫賽汀早在1998年就被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準作為HER2過度表達晚期乳腺癌的一線治療方案。本屆SABCS報告了多項有關赫賽汀在晚期乳腺癌中應用的研究。

　　全線應用 RegistHER研究對超過1023例新診斷HER2陽性轉移性乳腺癌患者一線及腫瘤進展后應用赫賽汀的療效進行群組分析。結果顯示，赫賽汀一線應用的中位OS期為35.9個月，高于不用赫賽汀組（31.4個月）。進展后使用赫賽汀組與不用赫賽汀組相比的HR為0.25。分析結果強烈提示對于HER2陽性轉移性乳腺癌患者，即使一線赫賽汀治療失敗后，仍然可以在二線或三線化療基礎上繼續聯用赫賽汀，這將有助于降低疾病進展后的死亡危險，改善生存。

　　老年患者中的應用一項德國大型研究對142家臨床中心的910例接受赫賽汀治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者進行分組觀察，老年組定義為年齡＞65歲，年輕組為年齡≤65歲。結果顯示，年齡＞65歲不是赫賽汀在晚期乳腺癌治療中的禁忌證，不論患者年齡＞65歲還是≤65歲，赫賽汀在HER2陽性晚期乳腺癌患者中都能產生類似的療效。安全性方面，老年組除心臟毒性略高外，其他赫賽汀的不良反應均與年輕組相似，且心臟毒性也是在可接受范圍內，體現其在老年患者中安全性好。該研究支持在老年HER2陽性轉移性乳腺癌中，應用赫賽汀與化療聯合的治療方案。

　　心臟毒性分析對6項赫賽汀治療HER2陽性晚期乳腺癌研究（824例）的心臟毒性薈萃分析顯示，因赫賽汀治療導致的有癥狀的慢性心功能衰竭比例僅為1.6%，因左室射血分數（LVEF）下降而停用赫賽汀的比例僅為3.9%，最常見的心臟癥狀為心律失常（4%）和心悸（2.6%），但通常無明顯臨床意義且不會留下后遺癥。研究支持赫賽汀作為HER2陽性轉移性乳腺癌的基本治療方案之一。

　　低危早期乳腺癌輔助治療
　　6項赫賽汀用于HER2陽性乳腺癌輔助治療的大樣本研究——HERA、NCCTG N9831、NSABP B-31、BCIRG 006、PACS-04和FinHer的研究結果一致顯示，HER2陽性乳腺癌患者在術后輔助化療的基礎上接受1年赫賽汀治療能顯著提高無病生存（DFS）率。本次會議上，有研究者報告，2006年951例被診斷為乳腺癌的患者中，12.3%（117/951例）為HER2陽性早期乳腺癌患者，其中50.4%（59/117例）接受了赫賽汀治療，患者未接受赫賽汀治療的最常見原因是低危狀態。結果顯示，HER2陰性者和陽性者的5年乳腺癌特異生存率分別為96%和68%。研究支持對低危HER2陽性者也給予赫賽汀治療。因此，赫賽汀有望成為HER2陽性早期乳腺癌輔助治療的基礎用藥。

　　值得探討的問題
　　1.輔助治療最佳用藥時期
　　HERA研究是赫賽汀用于HER2陽性乳腺癌輔助治療的樣本量最大（5102例）的臨床研究。結果顯示，1年赫賽汀輔助治療組的死亡危險比觀察組降低34%，但由于2年赫賽汀組發生事件數未達到預定數量，其結果將延遲到2011年公布，因此2年赫賽汀輔助治療是否比1年具有更大的生存優勢有待證實。

　　此外，法國的PHARE研究、英國的PERSEPHONE研究、芬蘭的SOLD研究和意大利的ShortHER研究入組病例數均超過2500例，其中SOLD研究結果提示，1年赫賽汀輔助治療在DFS率上優于9星期的短期治療；其他3項研究提示，1年赫賽汀輔助治療在DFS率上至少不低于半年以內的短期赫賽汀輔助治療。因此，目前赫賽汀用于HER2陽性早期乳腺癌輔助治療的推薦最佳治療時期為1年。

　　2.與化療聯合還是序貫應用？
　　赫賽汀用于HER2陽性乳腺癌輔助治療的大型臨床研究中，HERA研究、NCCTG N9831研究、NSABP B-31研究和BCIRG 006研究均涉及赫賽汀與化療聯合或序貫應用的分析和比較。

　　其中HERA研究分析了標準方案化療后序貫1年或2年赫賽汀輔助治療的療效；BCIRG 006分析赫賽汀聯合多西他賽＋卡鉑方案和多西他賽序貫4療程AC方案的療效；NCCTG N9831分析了在4療程AC方案后，赫賽汀聯合紫杉醇和赫賽汀序貫紫杉醇的療效；NSABP B-31則分析了4療程AC方案后，赫賽汀聯合紫杉醇與單用紫杉醇的療效。但至今為止，以上研究尚不能有效提供有關赫賽汀與化療聯合或序貫應用的療效差別的證據，不同研究間也不能進行有關赫賽汀與化療聯合或序貫應用的優劣比較。目前僅NCCTG N9831研究在非計劃內分析中初步提示，赫賽汀與紫杉醇聯合應用的療效可能高于序貫應用。因此最終的分析結果還有待臨床研究的證實。

　　3.與其他新的靶向藥物聯用
　　帕妥珠單抗與赫賽汀分別結合在HER2受體細胞外區域的不同位點，理論上兩者可能具有生物學協同效應。一項有關赫賽汀和帕妥珠單抗聯合用于HER2陽性局部晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究正在進行中，計劃入組400例患者。本研究希望了解赫賽汀和帕妥珠單抗聯合應用是否能在HER2陽性局部晚期乳腺癌新輔助治療中獲得更好的pCR，并分析其可能的生物學效應。

　　一項正在進行的Ⅲ期臨床研究擬對赫賽汀與貝伐單抗在HER2陽性乳腺癌輔助治療中的協同效應進行探討。研究計劃入組3600例HER2陽性且淋巴結陽性或高危淋巴結陰性的乳腺癌患者。研究希望了解赫賽汀和貝伐單抗在HER2陽性乳腺癌輔助治療中的協同效應及其與化療藥物聯合應用的最佳方案。

　　小結
　　本屆SABCS對赫賽汀在HER2陽性轉移性乳腺癌、局部晚期乳腺癌、低危早期乳腺癌治療中的應用療效及安全性進行了大量更新并提出了進一步研究的方向，這對HER2陽性乳腺癌治療的優化和患者長期生存率的提高都將產生深遠影響。

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