紫杉醇周療聯合卡鉑治療晚期卵巢癌

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/12/7 9:06:00

    背景紫杉醇+卡鉑（PC）3周方案目前被認為是晚期卵巢上皮癌的標準一線化療方案。為在此方案基礎上進一步延長患者生存期，多項臨床研究嘗試以PC方案聯合或序貫其他藥物，但結果令人失望。
    劑量密集型紫杉醇周療是改善療效和患者生存期的另一種策略。如延長藥物暴露期，紫杉醇在低劑量下亦可發揮充分的細胞毒作用。數項Ⅱ期臨床研究中，紫杉醇周療聯合卡鉑對卵巢癌患者顯示出較好的療效和耐受性。
    方法日本婦科腫瘤協作組（JGOG）組織了Ⅲ期對照臨床研究，在日本85家腫瘤中心共納入637例Ⅱ～Ⅳ期卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者，所有患者均未經化療，體力狀態（PS）評分為0～3分，并具有良好的器官功能。
    患者等比例隨機分組，兩組人口學和臨床特征分布平衡。患者均接受卡鉑[曲線下面積（AUC）6 mg/ml•min，d1,q3w]，試驗組和對照組分別接受紫杉醇周療方案（80 mg/m²，d1，8，15）或標準的3周方案（180 mg/m²，d1），每3周重復上述方案共6個周期，第2、4、6周期后進行影像學評估，獲得完全或部分緩解的患者可額外接受3周期PC化療。首要終點為無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、緩解率（RR）和不良反應發生率。
    結果 631例合格患者進入意向性分析（ITT），經過中位數為29個月的隨訪期后，紫杉醇周療試驗組發生160例疾病進展，中位PFS為28.0個月，而對照組發生200例疾病進展，中位PFS為17.2個月，經分期、殘留病灶大小和病理類型校正后，試驗組疾病進展風險比（HR）為0.65（P=0.0001）。中位隨訪期42個月的生存數據顯示，試驗組和對照組的3年生存率分別為72.1%和65.1%（HR=0.75，P=0.03）。
    根據基線臨床特征和預后因素進行的分層分析顯示，除對化療敏感性較差的透明細胞和黏液性卵巢癌患者外，紫杉醇周療組的PFS在所有亞組中均優于常規對照組。兩組病灶可測患者中，RR分別為56%和53%，未見顯著差別。
    完成至少1周期化療的患者接受了治療相關性不良反應評估，試驗組中僅有3～4級貧血發生率顯著高于對照組，其他血液學和非血液學毒性發生率在兩組間相似。
    討論本研究顯示，與常規方案相比，劑量密集型PC方案可顯著改善初治Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌患者的PFS和3年生存率，使患者的疾病進展和死亡風險分別降低29%和25%。自紫杉醇被批準用于卵巢癌治療以來，這種幅度的獲益在晚期卵巢癌研究中較為少見。
    “縮短給藥間隔比增加藥物劑量可更有效地減輕腫瘤負荷”這一設想是劑量密集型方案的理論基礎。在乳腺癌領域，近期發表的Ⅲ期臨床研究顯示紫杉醇周療可顯著改善緩解率和生存期，這與本研究中劑量密集型PC方案顯著延長生存期的結果一致。曾有研究試圖將紫杉醇劑量增加至每3周225～250 mg/m²，但并未改善生存。本研究中紫杉醇劑量達每3周240 mg/m²，但分為3次給藥，提示紫杉醇的劑量密度比劑量強度更為重要。
    述評在過去十余年間，共有超過1萬例卵巢癌患者參加了國際多中心Ⅲ期臨床研究，多項研究曾嘗試以多西他賽替代紫杉醇，或在PC方案基礎上加用第三種抗腫瘤藥，但均未較標準PC方案改善長期轉歸。與此同時，學界對紫杉醇劑量及給藥間隔優化的認識也在深入。周療方案較標準方案可給予更高的紫杉醇累積劑量，卻不會明顯增加血液學毒性或脫發等不良反應。同時，低劑量紫杉醇可能具有抗血管生成作用。
    未來的臨床研究將進一步探索劑量密集型PC方案的最優劑量和給藥間隔，并嘗試將腹膜內化療、新輔助治療或抗血管生成藥物（貝伐單抗）與該方案聯合進行晚期卵巢癌治療。（辛東摘譯自Lancet 2009;374:1331-38,1303-4）

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