肺癌靶向治療研究進(jìn)展

來(lái)源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/8/8 10:20:00

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕王燕李勇張湘茹

治療現(xiàn)狀

根據(jù)美國(guó)NCCN的診療規(guī)范，治療晚期NSCLC的主要目的是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，減緩癥狀，維持或改善生活質(zhì)量，雖不能治愈癌癥，但可使癌癥變成慢性。

一線治療

包括長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、健擇、多西紫杉醇在內(nèi)的新藥，其與鉑類的兩藥聯(lián)合化療是目前晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。對(duì)于非鱗癌、無(wú)咯血史、無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、目前未進(jìn)行抗凝治療的患者，推薦在化療的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗。美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗＋紫杉醇＋卡鉑作為晚期NSCLC的一線治療方案，并列入到NCCN治療指南中。2007年ASCO會(huì)議上又有一項(xiàng)1043例非鱗癌晚期NSCLC患者參加的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：健擇+卡鉑+貝伐單抗三藥聯(lián)合，療效優(yōu)于單純化療（健擇+卡鉑），有效率從20%提高到30%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降30%。因此健擇+卡鉑+貝伐單抗有望成為歐盟的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。此外，培美曲塞+卡鉑+貝伐單抗一線治療晚期NSCLC的前期臨床試驗(yàn)獲得了55%的有效率，有希望通過(guò)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究成為一線治療的候選。

二線治療

在一線治療期間或之后疾病進(jìn)展的患者，單藥多西他賽或酪氨酸激酶抑制劑或培美曲塞，可作為二線藥物。2000年NCCN指南推薦單藥多西紫杉醇為標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物。2005年，培美曲塞被FDA批準(zhǔn)為二線用藥。此后埃羅替尼也通過(guò)了FDA的批準(zhǔn)。

三線治療

目前，NCCN指南沒(méi)有推薦標(biāo)準(zhǔn)的三線藥物，但吉非替尼和厄洛替尼在二線/三線治療中表現(xiàn)18%～21%的有效率和大約50%的疾病控制率，因此對(duì)于二線治療中未用過(guò)酪氨酸激酶抑制劑的患者，可作為三線治療。

臨床實(shí)踐

2006年，我國(guó)根據(jù)美國(guó)NCCN的診療規(guī)范，在中國(guó)臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上發(fā)行了具有中國(guó)特色的CNCCN指南。首先在一線治療中，化療+貝伐單抗改為化療+抗血管生成藥物，包括貝伐單抗、恩度和參一膠囊；其次，吉非替尼應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)的二線/三線治療。

吉非替尼

是最早進(jìn)入臨床研究的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。2006年第一版中國(guó)NCCN把吉非替尼作為標(biāo)準(zhǔn)的二線治療。值得欣慰的是，亞洲進(jìn)行的多個(gè)臨床研究已證實(shí)，無(wú)論是一線還是二線、三線治療，吉非替尼在晚期NSCLC的特定人群中均顯示出卓越的效果。最近分析表明，其中具有EGFR突變和拷貝數(shù)高的患者療效較好。我們以年齡、病理類型、吸煙狀況和基因突變?yōu)榛驹兀瑖L試建立一個(gè)量化的預(yù)測(cè)吉非替尼療效的模型。其中病理類型最重要，對(duì)近期療效的影響是其他因素的2倍。根據(jù)模型評(píng)分可以預(yù)測(cè)吉非替尼治療的效果并作出是否選擇吉非替尼治療的決策。

厄洛替尼

可選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶，并減少EGFR的自身磷酸化作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和走向凋亡。與吉非替尼相似，腺癌和不吸煙的女性患者，在厄洛替尼治療中獲益較明顯。

BR21臨床試驗(yàn)中埃羅替尼與安慰劑對(duì)比治療研究結(jié)果顯示，埃羅替尼可延長(zhǎng)晚期化療失敗的NSCLC患者的生存時(shí)間，因此美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)埃羅替尼作為晚期NSCLC的二線治療。

索拉非尼

是一種新穎的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。它具有雙重的抗腫瘤作用：一方面通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

凡德他尼

也是多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑（TKI），可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和RET酪氨酸激酶。一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，與吉非替尼相比，凡德他尼明顯地延長(zhǎng)了有效率和無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）。此外，評(píng)價(jià)凡德他尼聯(lián)合紫杉醇（200 mg/m2）＋卡鉑（AUC＝6）一線治療ⅢB~Ⅳ期NSCLC的初步試驗(yàn)結(jié)果可以看出，凡德他尼并沒(méi)有明顯增加不良反應(yīng)。

參一膠囊

實(shí)驗(yàn)研究表明，它具有抗腫瘤新生血管的作用，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，干擾內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，阻止腫瘤血管網(wǎng)的形成，并能抑制腫瘤組織VEGF的表達(dá)。

血管內(nèi)皮抑素（恩度,YH-16）

為我國(guó)生產(chǎn)的重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液。臨床治療不能手術(shù)的初治或復(fù)治的NSCLCⅢ期多中心雙盲對(duì)比研究結(jié)果表明：恩度＋順鉑（NP）與單NP方案比較，NP+YH-16組和NP組的有效率分別為35.4%和19.5%（P＜0.01），中位TTP分別為6.3個(gè)月和 3.6個(gè)月（P＜0.001），1年生存率分別為62.8%和31.5%，中位生存期分別為14.9個(gè)月和9.9個(gè)月。YH-16與NP方案聯(lián)合具有協(xié)同作用，且不增加NP的不良反應(yīng)。YH-16與NP聯(lián)合是一種安全、有效的晚期非小細(xì)胞肺癌治療方案，具有一定臨床應(yīng)用前景。

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