三陰性乳腺癌的研究和治療進(jìn)展

來源：黑龍江醫(yī)藥科學(xué) 作者：劉洪霞瀏覽：發(fā)布時間：2009/9/15 9:16:00

　　三陰性乳腺癌具有特殊的生物學(xué)特性和臨床病理特征,多發(fā)生于絕經(jīng)前年輕婦女,預(yù)后較其它類型乳腺癌預(yù)后差,是近幾年研究的熱點之一,本文對三陰性乳腺癌的研究和治療進(jìn)展進(jìn)行論述。
1 概述
　　三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素和孕激素受體（ER和 PR）與HER-2均為陰性的乳腺癌，約占乳腺癌的10%～20.8%，好發(fā)于40歲以下的婦女，具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征，臨床表現(xiàn)為一種侵襲性病程，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較其他類型乳腺癌差，內(nèi)分泌治療和靶向治療無效。
2 三陰性乳腺癌的生物學(xué)和臨床病理特征
　　　三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征為導(dǎo)管癌，組織學(xué)分級多為Ⅲ級，腫瘤的侵襲能力強(qiáng)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險性高，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移幾率較骨轉(zhuǎn)移高，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也較高，3年之內(nèi)為轉(zhuǎn)移高峰。
　　Yamamoto等將三陰性乳腺癌分兩型：基底細(xì)胞樣型和非基底細(xì)胞樣型。以IHC分析、CK5/6和EGFR測定來區(qū)分基底細(xì)胞樣型（表達(dá)CK5/6 EGFR）和非基底細(xì)胞樣型（不表達(dá)CK5/6 EGFR）。在39例可手術(shù)的三陰乳腺癌中，38.5%是基底細(xì)胞樣型，61.5%是非基底細(xì)胞樣型。基底細(xì)胞樣型形態(tài)學(xué)特征包括高增殖比例、有中央壞死和推壓式生長邊界。三陰乳腺癌是基底細(xì)胞樣乳腺癌的一個亞型，二者之間不完全同義，不能完全互換。
　　Tohfe等分析了244例乳腺癌中，三陰乳腺癌占16%，這組病例中三陰乳腺癌患者的發(fā)病年齡、腫瘤大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量與非三陰乳腺癌患者無明顯差別，但組織學(xué)Ⅲ級（72%VS28%）和核分級Ⅲ級（92%VS47%）明顯高于非三陰的乳腺癌患者（P＜0.01）。
　　Haffty等報道482例乳腺癌患者中117例為三陰乳腺癌，患者5年生存率、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率，三陰乳腺癌患者較非三乳腺癌陰患者低（72%和85%，P＜0.05；94%和99%，P=0.05；68%和83%，P＜0.05）。
    Khan等報道了282例非洲裔婦女患者中，三陰乳腺癌患者占30%，中位年齡為57歲、組織學(xué)Ⅲ/Ⅳ與非三陰乳腺癌患者相比較高（32%VS20%，P＜0.01）；中位隨訪5.5年，Ⅰ期三陰乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率與非三陰乳腺癌患者相比較為高（25%VS10%，P＜0.05）；Ⅱ期三陰乳腺癌患者與非三陰乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率分別是31%和13%(P＜0.05）；Ⅲ期無明顯差別；Ⅰ期三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌的DFS分別為4.7年和8.7年；Ⅱ期、Ⅲ期患者沒有差別；Ⅱ期三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌OS分別為2.8年和7年(P=0.01)；因此認(rèn)為非洲裔婦女的Ⅰ/Ⅱ期三陰乳腺癌患者具有高復(fù)發(fā)率和低生存率的特點。
　　Choi等分析了348例乳腺癌，19.3%是三陰乳腺癌，12.9%是HR-/HER-2(+)型,其他ER(+),5年生存率分別是88.7%、83.2%、94%（P＜0.05），5年DFS 為（79.7%、75.1%、87.4%、P＜0.05），多因素分析結(jié)果證明三陰乳腺癌的患者預(yù)后差。
    Dent等比較三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌患者臨床癥狀、自然史、和疾病的預(yù)后。1601例患者中108例為三陰乳腺癌，占11.2%,其中49%經(jīng)過化療,非三陰乳腺癌患者1421例,占88.9%,26%經(jīng)過化療治療。中位隨訪8.1年。三陰乳腺癌患者和非三陰乳腺癌患者的中位年齡、組織學(xué)Ⅲ級、T＜2.0cm、淋巴結(jié)受累等分別為（53歲和57.7歲，P＜0.01；66%和28%，P＜0.01；36.5%和62.7%，P＜0.01；54.6%和45.6%,P＜0.05）。三陰乳腺癌中淋巴結(jié)受累與腫瘤大小之間關(guān)系不大（T＜1.0cm:56%LN+ VS T≥2.5cm:50%LN+）,非三陰乳腺癌患者淋巴結(jié)受累與腫瘤大小相關(guān)（T＜1.0cm:19%LN+ VS T≥2.5cm:60%LN+）。兩組局部復(fù)發(fā)率相似，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率三陰乳腺癌為非三陰乳腺癌的2.6倍(95%CI,2.0～3.5；P＜0.01)，復(fù)發(fā)時間分別為2.6年和5年(P＜0.01),三陰乳腺癌患者的復(fù)發(fā)高峰3年之內(nèi),而后迅速下降,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率34%;非三陰乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為24%。三陰乳腺癌的死亡風(fēng)險是非三陰乳腺癌的3.2倍,(95%CI,2.3～4.5；P＜0.01),死亡率分別為42%和28%(P＜0.01),中位復(fù)發(fā)到死亡時間分別為9個月和20個月(P＜0.05)。
    Palmieri等報道預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的因素：淋巴結(jié)陽性、組織學(xué)Ⅲ級、ER（-）、EGFR（+）、HER-2（+）CK5/6（+）、BRCAL（+）、年輕以及出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。
    Hines等比較了118例腦轉(zhuǎn)移中三陰乳腺癌患者與非三陰乳腺癌患者的預(yù)后，到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間、轉(zhuǎn)移出現(xiàn)到腦轉(zhuǎn)移時間、腦轉(zhuǎn)移到死亡時間和確診到死亡時間分別為15個月（0～54）和24個月（0～263）（HR1.81,95%CI,1.08～3.02,P＜0.05）、3個月（0～70）和11個月（0～175）（HR1.70,95%CI,1.02～2.83,P＜0.05）、7個月（0～70）和7個月（0～111）（HR1.78,95%CI,0.98～3.24,P＞0.05）26個月(3～109)和49個月(4～302) （HR2.44,95%CI,1.34～4.45,P＜0.01）。
　　3 三陰乳腺癌的治療進(jìn)展
　　因三陰乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療或靶向治療（曲妥珠單抗）治療無效，目前沒有針對三陰乳腺癌的治療指南，因此治療按一般常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行。
    3.1 新輔助化療
　　Carey等采用AC方案治療對107例局部晚期患者進(jìn)行新輔助化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER-2+/ER-乳腺癌患者臨床有效率達(dá)到70%，基底樣乳腺癌更高，可高達(dá)85%，而Luminal乳腺癌則僅有47%(P＜0.01)；pCR率三者分別為36%、27%、7%（P=0.01）。但對化療最初較高敏感性并沒有轉(zhuǎn)化為較高的生存，前兩者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存及總生存率均較后者低（P分別為0.04和0.02）；較差的生存與殘留病變者的高復(fù)發(fā)率明顯相關(guān)（P＜0.05）。研究認(rèn)為,基底樣和HER-2+/ER-乳腺癌對含蒽環(huán)類新輔助化療有效率較Luminal乳腺癌要高。Rouzier等研究表明basal-like型乳腺癌及HER-2高表達(dá)型乳腺癌患者相對于luminal型患者及nornal-like型乳腺癌對含紫杉醇和蒽環(huán)類的新輔助化療效果更好。Corelia Liedtke等對三陰乳腺癌患者的實驗中，三陰患者相對于非三陰乳腺癌患者有更高的病理完全緩解率（22%vs11%；P＜0.05）病理完全緩解的三陰乳腺癌患者可以獲得與非三陰乳腺癌患者相類似的生存率。而在新輔助化療后仍有殘留腫瘤患者中，三陰乳腺癌的患者相對于非三陰乳腺癌患者生存預(yù)后明顯差（P＜0.01）,特別是在治療的前三年內(nèi)表現(xiàn)的尤其顯著。Chang等等研究的60例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌經(jīng)過4個周期紫杉醇和卡鉑新輔助化療后，其中有58例接受手術(shù)，14例pCR病例中10例是三陰乳腺癌，相比HR+/HER2-型或HER2+，三陰乳腺癌患者具有更高的pCR率。
    3.2 輔助化療
　　2007年ASCO會議報道了一項針對可手術(shù)高危乳腺癌術(shù)后輔助化療的Ⅲ期臨床實驗結(jié)果。該實驗術(shù)后分兩組，一組為AC（60/600mg/m2），21d為一個周期，共4個周期治療后序貫給予紫杉醇175mg/m2，21d為一個周期，共4周，另一組為AP50/200mg/m2，每3周重復(fù)，共4個周期）治療后序貫給予紫杉醇（80mg/m2)，每周重復(fù)，共12周，化療后受體陽性的患者接受內(nèi)分泌治療。隨訪5年發(fā)現(xiàn)，AC-紫杉醇３周組相比，雖然AP—紫杉醇（每周）組3年無病生存的優(yōu)勢5年時已經(jīng)消失（80%vs81%），但3年時總生存的優(yōu)勢5年依然存在(87%vs90%，P＜0.05)。進(jìn)一步分析，對于三陰乳腺癌的患者優(yōu)勢更加明顯(79%vs87%，P＜0.05)，這些結(jié)果顯示出紫杉醇藥物對于三陰乳腺癌患者有一定的療效，但序貫治療的給藥方法也是取得很好療效的原因。Burnell等等分析NCIC CTG MA.21試驗報道,入組的2104例患者16123例測定ER、PR HER2，其中三陰乳腺癌患者為551例，隨訪30.4個月后共有261例患者病例復(fù)發(fā),經(jīng)COX模型分析，3年RFS三陰乳腺癌患者為80.5%,全部已經(jīng)測定的ER、PR、HER2患者為86.5%（P＜0.01），未測定者為87.7%（P＜0.01）。多因素分析提示三陰乳腺癌RFS明顯降低。因復(fù)發(fā)病例太少尚無法分析不同方案對三陰乳腺癌的影響。
    3.3 放療
　　BRCA1種系突變的乳腺癌患者中，90%為三陰性乳腺癌。Haffy等對442例乳腺癌中100例三陰性乳腺癌患者進(jìn)行了分析，以觀察其局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的差別。所有患者均接受了腫塊切除的保乳手術(shù)和治療。截止2005年9月中位隨訪7年，442例患者中有50例乳腺復(fù)發(fā)，10例淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，68例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，62例死亡。與其他類型乳腺癌相比，三陰乳腺癌患者總生存率較差（67%VS75%），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率較差(61%VS75%，P＜0.05),特異性生存率較差(67%VS78%，P＜0.05),無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存率較差(93%VS99%,P＜0.05)。但在局部控制率方面，三陰性乳腺癌和其他類型沒有差別（83% VS 83%）。因此認(rèn)為，三陰性乳腺癌患者在腫塊切除的保乳手術(shù)和放療后其局部復(fù)發(fā)率并沒有特別提高，證明了三陰乳腺癌患者對放射線的敏感性，表明放射治療對局部控制有一定的療效。
    3.4 靶向治療
    三陰性乳腺癌缺乏ER和HER-2信號傳導(dǎo)通路異常對細(xì)胞增殖增生的驅(qū)使作用，促進(jìn)此類腫瘤細(xì)胞增生增殖的具體機(jī)制還不完全清楚。EGFR過度表達(dá)是三陰性乳腺癌特征之一，可以達(dá)到54%。人類乳腺癌動物模型研究中發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗與紫杉醇有協(xié)同作用，Gholam等將二者聯(lián)合，用于接受多過程治療三陰乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移患者取得了明顯療效。由于鉑類藥物在三陰乳腺癌中的特殊作用，目前使用EGFR抗體西妥昔單抗單藥與聯(lián)合卡鉑或順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的臨床實驗正在進(jìn)行之中，而評價厄羅替尼與化療聯(lián)合在乳腺癌新輔助治療的療效的臨床實驗也即將開始。
　　達(dá)沙替尼是一種口服的小分子多靶點激酶抑制劑，同時作用于src和abl蛋白，已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療慢性髓細(xì)胞性白血病和費城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞性白血病。部分臨床前實驗結(jié)果顯示了達(dá)沙替尼對三陰性乳腺癌細(xì)胞敏感。為了證明其療效，已開展將其用于晚期三陰性乳腺癌的臨床試驗。
　　PARP1是DNA損傷和修復(fù)機(jī)制-堿基切出修復(fù)通路中的關(guān)鍵組成部分。缺少這個通路，DNA單鏈斷裂可以導(dǎo)致雙鏈斷裂，這種損傷在沒有BRCA1的細(xì)胞中是不能修復(fù)的。體外實驗已經(jīng)證明抑制PARP1可以誘導(dǎo)BRCA1缺失或突變細(xì)胞選擇性凋亡。PARP1抑制劑正在早期臨床研發(fā)階段，對三陰性乳腺癌可能是一種有希望的治療辦法。
　　4 預(yù)后和展望
    三陰性乳腺癌是一種高危乳腺癌，總體預(yù)后較差，預(yù)后因素與其他類型乳腺癌有所不同。三陰性乳腺癌具有特殊的生物學(xué)特性，病理特征和臨床病程。其基底細(xì)胞標(biāo)志（CK5/6以及17等），EGFR等表達(dá)陽性，具有高增殖比例，分化差等特點，與基底樣乳腺癌及BRCA1相關(guān)性乳腺癌有很多相似特征。同時由于此種腫瘤BRCA1基因異常、EGFR高表達(dá)以及其他信號傳導(dǎo)通路異常，目前已經(jīng)開展了針對這些靶點治療的相關(guān)研究，我們期待著這些研究能給三陰性乳腺癌的治療帶來更大的希望，改善三陰性乳腺癌的預(yù)后。

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