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協安之(纈沙坦氨氯地平片(Ⅰ))作用

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藥品名稱：協安之
藥品通用名：纈沙坦氨氯地平片(Ⅰ)
協安之規格：(80mg:5mg)*10片
協安之單位：盒
協安之價格

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纈沙坦氨氯地平片(Ⅰ)(協安之)功效與作用：

【協安之適應癥】

治療原發性高血壓。
協安之用于單藥治療不能充分控制血壓的患者。
【協安之藥理作用】

協安之包括纈沙坦和氨/氯地平兩種降壓活性成份，這兩種成份在控制血壓方面作用機制`互補：氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑類藥物，纈沙坦屬于血管緊張素II受體拮抗劑類藥物。兩種成份合用的降壓效果優于其中任一成份單藥治療。

臨床前安全性信息
氨氯地平/纈沙坦
在數個動物種屬中進行的各種氨氯地平/纈沙坦臨床前安全性研究沒有影響人類使用治療劑量氨氯地平/纈沙坦的不良發現。用固定劑量的復方制劑在大鼠和狨猴中進行持續13周的動物研究，并在大鼠中進行對胚胎毒性的研究。

一項為期13周的大鼠口服毒性研究結果顯示，給予雄性大鼠≥3/48mg/kg/天的劑量以及給予雌性大鼠≥120/7.5mg/kg/天的劑量后，出現氨氯地平/纈沙坦相關性腺胃炎癥。針對絨猴進行的為期13周的研究中，盡管在高劑量組中觀測到大腸炎癥（≤5/80mg/kg/天的劑量下未發現），但在給予任何劑量后-均未觀測到腺胃炎癥。協安之臨床試驗結果顯示，復方制劑與各成份單藥治療相比，其胃腸不良反應的發生率并未升高。

大鼠口服給藥胚胎-胎兒發育研究中，給予劑量水平5:80mg/kg/天氨氯地平：纈沙坦、10:160mg/kg/天氨氯地平：纈沙坦和20:320mg/kg/天氨氯地平：纈沙坦，高劑量復方用藥組發現與治療有關的母體和胎兒影響（發育延遲和改變，同時有顯著的母體毒性）。胚胎-胎兒影響未觀察到不良作用水平（NOAEL）為10:160mg/kg/天氨氯地平：纈沙坦。這些劑量分別是MRHD用藥患者（10/320mg/60kg）全身暴露的4.3倍和2.7倍。

氨氯地平：纈沙坦復方藥物沒有檢測致突變性，致畸變性，對生育行為的影響或者致癌性，因為沒有證據表明這兩種藥物之間存在相互作用。

氨氯地平
氨氯地平有充分的臨床和非臨床安全性數據。致癌性研究、致突變研究沒有觀察到相關發現。

致癌性
按照日劑量0.5，1.25和2.5mg/kg將氨氯地平加到食物中，大鼠和小鼠連續服用兩年，沒有發現任何致癌跡象。最高劑量（以mg/m2為單位，小鼠與臨床最大推薦劑量10mg相似，而大鼠是其兩倍*）接近小鼠的最大耐受劑量，但不是大鼠的最大耐受劑量。

致突變性
致突變性研究表明，在基因和染色體水平上沒有出現藥物相關性影響。
對生育能力的影響
大鼠給予劑量高達10mg/kg/天的氨氯地平（交配前雄性給藥64天，雌性給藥14天）對生育力沒有影響，該劑量為體重為50kg的患者最大人用推薦劑量10mg的8倍（以mg/m2計）。

懷孕的大鼠和家兔在各自的主要器官發生階段口服給予劑量高達10mg氨氯地平/kg/天氨氯地平馬來酸鹽沒有發現致畸性或胚胎/胎兒毒性。但是窩仔數量顯著降低（約50％），宮內死亡數量顯著升高（約5倍）。該劑量下氨氯地平延長大鼠妊娠時間和產程。

分別對氨氯地平的致突變性、致畸性、生殖行為影響，以及致癌性進行檢測，結果均為陰性。

纈沙坦
基于傳統的安全藥理學、遺傳毒性、致癌性和對生育影響的臨床前研究顯示，沒有發現對人類有特別的危害。

安全藥理學和長期毒性：在數個動物種屬中進行的各種臨床前安全性研究沒有影響人類使用治療劑量纈沙坦的不良發現。臨床前安全性研究中，高劑量纈沙坦（200～600mg/kg體重/天）造成大鼠紅細胞參數降低（紅細胞，血紅蛋白，紅細胞壓積）以及腎血流動力學變化（雄性大鼠血尿素氮輕微升高，以及腎小管增生和嗜堿性粒細胞增多）。大鼠試驗中的這些劑量（200和600mg/kg/天）分別是最大人用推薦劑量（以mg/m2計）的約6倍和18倍（計算時假定體重60kg的患者口服劑量為320mg/天）。狨猴使用類似劑量出現類似變化，不過情況更嚴重，特別是腎臟變化發展成腎病，包括血尿素氮和肌酐升高。在這兩種動物中還發現了腎小球旁細胞增生。所有變化均是由纈沙坦的藥理學作用引起，導致低血壓時間延長，特別是在狨猴中。人用治療劑量的纈沙坦與腎小球旁細胞增生沒有相關性。

生殖毒性：口服劑量最高達到200mg/kg/天的時，纈沙坦對雄性大鼠和雌性大鼠的生育能力沒有不良影響。小鼠、大鼠和家兔的胚胎-胎兒發育研究（II期）中，大鼠給予≥600mg/kg/天纈沙坦時觀察到胎兒毒性和母體毒性，家兔中觀察到胎兒和母體毒性的劑量≥10mg/kg/天。在圍產期和出生后發育毒性（III期）研究中，在孕晚期和哺乳期間大鼠子代給予600mg/kg/天藥物發現存活率稍有降·低，發育稍有延遲。

致突變性：在各種標準的體外和體內遺傳毒性研究中，纈沙坦在基因水平和染色體水平上均沒有潛在的致突變性。

致癌性：在喂食小鼠和大鼠飼料中加纈沙坦，最高劑量分別為160和200mg/kg/天，持續兩年時間，沒有觀察到致癌性。

【協安之藥物相互作用】）。

腎動脈狹窄患者
單側或雙側腎動脈狹窄、或動脈狹窄至單側腎喪失功能的患者應慎用協安之，因為這類病人的血尿素和血清肌酐含量可能會升高。在對單側或雙側腎動脈狹窄的高血壓患者進行的ACE抑制劑的研究中，發現血清肌酸酐和血尿素氮升高。在為期4天的纈沙坦治療12名單側腎動脈狹窄高血壓患者的研究中，沒有觀察到血清肌酸酐或血尿素氮有明顯的升高。未在單側或雙側腎動脈狹窄患者中進行纈沙坦長期治療研究，不過預期與ACE抑制劑作用相似。

*腎移植患者*
迄今為止，尚未取得協安之在近期接受腎移植的患者使用的安全性數據。
*充血性心力衰竭*
氨氯地平的研究：一般情況下，嚴重充血性心衰（紐約心臟學會（NYHA）功能分級III-IV）病人應慎用包括氨氯地平在內的鈣離子通道阻滯劑。在一項安慰劑對照試驗中，對1153名接受穩定劑量的ACE抑制劑、地高辛和利尿劑治療的NYHAIII級和IV級心力衰竭患者進行了氨氯地平（5～10mg/天）的研究。最短隨訪6個月，平均14個月。對于生存率和心臟發病率（定義為危及生命的心律不齊、急性心肌梗死或由于心力衰竭惡化而住院）沒有不良影響。在4項8～12周NYHAII/III級心力衰竭患者的研究中對氨氯地平與安慰劑進行了比較，研究包括697名患者。在這些研究中，根據運動耐量、NYHA等級、癥狀或LVEF評估，沒有心力衰竭惡化的證據。

纈沙坦的研究：一些心力衰竭患者在接受纈沙坦治療時發生血尿素氮、血清肌酐和鉀濃度升高。這些反應通常輕微和短暫，在腎功能不足的患者中更易發生。可能需要降低劑量和/或停用利尿藥和/或纈沙坦。在纈沙坦的心力衰竭研究中，93％的患者接受ACE抑制劑伴隨用藥，由于肌酐或鉀水平升高而停止給藥（總計纈沙坦1.0％，安慰劑0.2％）。在纈沙坦的急性心肌梗死研究（VALIANT）中，由于各種類型的腎功能不全而停藥的比例在接受纈沙坦治療的患者中為1.1％，在接受卡托普利治療的患者中為0.8％。嚴重心衰患者的腎功能可能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性，給予血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑的治療可能會引起少尿和/或進行性氮質血癥，以及（罕見）急性腎衰竭和/或死亡。心衰或心肌梗死后患者使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑后的評價應始終包括腎功能評價。

高鉀血癥
同時服用鉀補充劑、保鉀利尿劑、含鉀的鹽替代品或其他能增加鉀濃度的藥物（肝素等）時，應慎用協安之，且密切監測鉀濃度。

血管性水腫
纈沙坦治療的患者有報告發生血管性水腫，包括喉和聲門水腫，引起氣道阻塞和/或面部、嘴唇、咽，和/或舌腫脹；其中一些病人曾有使用其他藥物（包括ACE抑制劑）時出現血管性水腫的歷史。發生血管性水腫的患者應馬上停用協安之，且不得再次使用。

心衰/心肌梗死后患者
一般情況下，嚴重充血性心衰（紐約心臟學會（NYHA）功能分級III-IV）病人應慎用包括氨氯地平在內的鈣離子通道阻滯劑。

在腎功能可能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的病人（例如重度充血性心衰患者）中，血管緊張素轉化酶抑制劑或者血管緊張素受體拮抗劑治療會伴有少尿和/或進行性氮質血癥，罕見的情況下會出現急性腎功能衰竭和/或死亡。心衰或心肌梗死后病人使用協安之的評價應始終包括腎功能評價。

*雙重阻斷腎素-血管緊張素系統（RAS）*
在聯合使用血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）（包括纈沙坦）與阻斷腎素-血管緊張素系統（RAS）的其他藥物，例如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEIs）或阿利吉侖時應非常慎重（見