百濟新特藥房提供地舒單抗注射液(魯可欣)說明書，讓您了解地舒單抗注射液(魯可欣)副作用、地舒單抗注射液(魯可欣)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，地舒單抗注射液(魯可欣)說明書如下:

【魯可欣藥品名稱】
魯可欣-地舒單抗注射液
【魯可欣成分】
活性成份：地舒單抗（RANKL配體的免疫球蛋白G2全人源單克隆抗體）。
輔料:醋酸、氫氧化鈉、山梨醇、聚山梨酯20和注射用水。
【魯可欣性狀】
澄清、無色至淡黃色溶液。
【魯可欣適應癥】
用于骨折高風險的絕經后婦女的骨質疏松癥。
在絕經后婦女中，魯可欣可顯著降低椎體、非椎體和髖部骨折的風險。
【魯可欣規格】
60mg（1.0ml）/瓶
【魯可欣用法用量】
魯可欣的推薦劑量為60mg，單次皮下注射，每6個月給藥一次，注射部位為大腿、腹部或上臂部。
患者必須充分補充鈣和維生素D(見注意事項)。
尚未確定接受骨質疏松癥抗骨吸收治療(包括地舒單抗和雙膦酸鹽)的最佳總治療時間。應基于個體患者的風險獲益比，定期評估是否需要繼續治療，尤其是接受5年及以上治療后(見注意事項)。
腎功能損害患者
腎功能損害患者不需要調整劑量(見注意事項中與鈣監測相關的推薦意見)。
肝功能損害患者
尚未在肝功能損害患者中研究地舒單抗的安全性和有效性(見藥代動力學)。
老年用藥(年齡≥65歲)
老年患者不需要調整劑量。
給藥途徑
皮下給藥，應由醫務人員實施。
在給藥前應檢查溶液。如果含有顆粒、渾濁或變色，請勿注射。魯可欣禁止搖晃。為避免注射部位不適，應在注射前在原包裝中恢復到室溫(最高25℃)，請勿使用其他任何方式加熱魯可欣。
采用一次性注射器緩慢吸出并注射玻璃瓶中的所有內容物。
應該按照當地有關規定處理任何未使用的藥品或廢棄物。
由于未開展相容性研究，魯可欣禁止與其他藥品混合。
【魯可欣不良反應】
安全性特性總結
地舒單抗最常見(見于大于1/10的患者)的不良反應包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛。在使用地舒單抗的患者中已有偶見的蜂窩織炎病例以及罕見的低鈣血癥、超敏反應、頜骨壞死和股骨非典型骨折病例的報告(見注意事項和不良反應-特定不良反應的描述)。
不良反應列表
下表1中的數據描述了包括骨質疏松癥患者在內的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗報告的和/或自發報告的不良反應。
對不良反應進行分類(見表1)：十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100至<1/10)、偶見(≥1/1,000至<1/100)、罕見(≥1/10,000至<1/1,000)，十分罕見(<1/10,000)和未知(無法根據現有數據估計)。在各頻率分組和系統器官分類中，按嚴重性從高到低列出不良反應。
表1.包括骨質疏松癥在內的患者報告的不良反應


在對所有Ⅱ期和Ⅲ期安慰劑對照研究數據進行的一項匯總分析中，地舒單抗組流感樣疾病的粗發生率為1.2％，安慰劑組為0.7％。盡管匯總分析觀察到了這一失衡，但分層分析則未觀察到。
特定不良反應的描述
低鈣血癥
在兩項絕經后骨質疏松癥婦女Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗中，大約0.05％(2/4050)患者的血清鈣水平在給予地舒單抗后下降(低于1.88mmol/l)。
在上市后環境下，罕見的重度癥狀性低鈣血癥病例主要報告自接受地舒單抗治療的低鈣血癥高風險的患者，大部分病例在開始治療后的最初數周內發生，重度癥狀性低鈣血癥臨床表現包括QT間期延長、強直、癲癇發作和精神狀態改變(見注意事項)。在地舒單抗臨床研究中，低鈣血癥的癥狀包括感覺異常或肌肉僵硬、顫搐、痙攣和肌肉抽搐。
皮膚感染
在Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗中，絕經后骨質疏松癥婦女(安慰劑[1.2％，50/4041]，地舒單抗[1.5％，59/4050])中，安慰劑組和地舒單抗組的皮膚感染總發生率相似。0.1％(3/4041)接受安慰劑治療的絕經后骨質疏松癥婦女和0.4％(16/4050)接受地舒單抗治療的婦女報告了導致住院的皮膚感染。這些病例主要為蜂窩織炎。
頜骨壞死(ONJ)
頜骨壞死罕有報告，在23148例包括骨質疏松癥在內患者參與的臨床試驗中僅有16例患者發生(見注意事項)。在這些ONJ病例中，有13例是在地舒單抗治療長達10年后的Ⅲ期臨床研究擴展期發生的。在地舒單抗治療組中，ONJ發生率分別為:3年，0.04％；5年，0.06％；10年，0.44％。ONJ的發生風險可能隨著地舒單抗暴露時間的延長而升高。
非典型股骨骨折
在骨質疏松癥臨床試驗中，在接受地舒單抗治療的患者中罕有非典型股骨骨折報告(見注意事項)。
憩室炎
在絕經后骨質疏松癥婦女中，報告發生了憩室炎，地舒單抗組和安慰劑對照組間發生率相當。
藥物相關超敏反應
在上市后環境下，在接受地舒單抗治療的患者中已有罕見的藥物相關超敏反應事件的報包括皮疹、蕁麻疹、面部腫脹、紅斑和速發型過敏反應。
骨骼肌肉肌痛
在上市后環境下，在接受地舒單抗治療的患者中已有骨骼肌肉疼痛的報告，包括重度病例。在臨床試驗中，地舒單抗和安慰劑組中骨骼肌肉疼痛均十分常見。因骨骼肌肉疼痛而停止治療的情況偶見。
苔蘚樣藥疹
在上市后臨床使用中，接受地舒單抗治療的患者中已有苔蘚樣藥疹(例如扁平苔蘚樣反應)的報告。
其他特殊人群用藥
腎功能損害患者
在臨床研究中，重度腎功能損害患者(肌酐清除率<30ml/min)或接受透析的患者在未補充鈣的情況下發生低鈣血癥的風險更高。攝入足夠的鈣和維生素D對重度腎功能損害或接受透析的患者至關重要(見注意事項)。
免疫原性
在臨床研究中，未觀察到地舒單抗的中和抗體。使用一種靈敏的免疫分析方法檢測時，接受地舒單抗治療長達5年患者中，非中和性結合抗體的陽性率<1％，未見結合抗體改變藥代動力學、毒性或臨床療效的證據。
【魯可欣禁忌】
對活性成份或任何輔料（見成份）過敏者禁用。
低鈣血癥（見注意事項)。
【魯可欣注意事項】
據國外文獻報道
補充鈣和維生素D
對于所有患者，攝入足夠的鈣和維生素D至關重要。
使用注意事項
低鈣血癥
識別存在低鈣血癥風險的患者至關重要。在開始治療前必須通過攝入足夠的鈣和維生素D來糾正低鈣血癥。推薦在每次給藥前，以及在易于出現低鈣血癥的患者首次給藥后2周內對其鈣水平進行臨床監測。如果任何患者在治療期間出現低鈣血癥似癥狀(見不良反應)應測定鈣水平。應鼓勵患者報告提示低鈣血癥的癥狀。
已有上市后重度癥狀性低鈣血癥的報告(見不良反應)，多數病例在治療開始后的最初數周內出現，但也可在更晚時間發生。
糖皮質激素合并治療也是導致低鈣血癥的額外危險因素。
腎功能損害
重度腎功能損害患者(肌酐清除<30ml/min)或接受透析的患者發生低鈣血癥的風險更高。隨著腎功能損害程度的加重，低鈣血癥伴甲狀旁腺素水平升高的風險增加。因此，攝入足夠的鈣、維生素D和定期監測鈣水平對這類患者尤其重要。
皮膚感染
接受地舒單抗治療的患者可能會發生導致住院的皮膚感染(主要為蜂窩織炎)(見不良反應)。如果出現蜂窩織炎的癥狀和體征，建議患者立即就醫。
頜骨壞死(ONJ)
在因骨質疏松癥而接受地舒單抗治療的患者中罕有ONJ報告(見不良反應)。
口腔內有未愈合的開放性軟組織病變的患者應推遲開始治療/新療程的時間。對于存在合并危險因素的患者，建議在開始地舒單抗治療前進行預防性牙科檢查和個體獲益/風險評估。
在評估患者發生ONJ的風險時應考慮以下危險因素:
?藥品抑制骨質吸收的能力(抑制能力越強，風險越高)、給藥途徑(胃腸外給藥的風險更高)和抗骨吸收治療藥物的累積劑量。
?腫瘤、合并癥(例如貧血、凝血障礙、感染)、吸煙。
?合并治療：皮質類固醇、化療、血管生成抑制劑、頭頸部放療。
?口腔衛生不佳、牙周疾病、義齒契合度不佳、牙病史、侵入性牙科手術(例如拔牙)。
鼓勵所有患者在地舒單抗治療期間保持良好的口腔衛生、接受常規口腔檢查和立刻報告任何口腔癥狀(例如牙齒活動、疼痛或腫脹、口腔潰瘍不愈合或分泌物)。治療期間，僅應在慎重考慮后行侵入性牙科手術，并應避免鄰近地舒單抗給藥時間。
治療醫師應與具有ONJ治療經驗的牙醫或口腔外科醫師密切合作，制定發生ONJ患者的管理計劃。如可行，應考慮暫時中斷治療，直到病癥消退和相關危險因素緩解。
外耳道骨壞死
地舒單抗已有外耳道骨壞死的報告。外耳道骨壞死的可能危險因素包括使用類固醇和化療和/或局部危險因素(例如感染或創傷)。在接受地舒單抗治療且出現耳部癥狀(包括慢性耳部感染)的患者中，應考慮發生外耳道骨壞死的可能性。
非典型股骨骨折
在接受地舒單抗治療的患者中已有發生非典型股骨骨折的報告(見不良反應)。非典型股骨骨折可在幾乎沒有創傷的情況下發生在轉子下和股骨干區域。這些事件有特定影像學表現。在某些合并癥患者中(例如維生素D缺乏、類風濕性關節炎、低磷酸酶血癥)和使用特定藥物(例如雙膦酸鹽、皮質類固醇、質子泵抑制劑)的患者中也已有非典型股骨骨折的報告。這些事件也曾在未接受抗骨吸收藥物治療的情況下發生。所報告的與雙膦酸鹽相關的類似骨折通常為雙側；因此發生股骨干骨折且接受地舒單抗治療的患者應檢查對側股骨在對疑似有非典型股骨骨折的患者進行基于個體獲益風險評估之前，應考慮中斷魯可欣治療。在地舒單抗治療期間，建議患者報告新發或不尋常的股部、髖部或腹股溝疼痛。應評估出現此類癥狀的患者有無不完全股骨骨折。
終止地舒單抗治療后多發性椎體骨折(MVF)
在終止地舒單抗治療后可能會發生多發性椎體骨折(MVF)，特別是對于有椎體骨折史的患者。建議患者在沒有醫生建議的情況下不要中斷魯可欣治療。在終止魯可欣治療前應評估個體獲益/風險。如果終止魯可欣治療，應考慮改用另外一種抗骨吸收的治療藥物。
長期抗骨吸收治療
長期抗骨吸收治療(包括地舒單抗和雙膦酸鹽)可能導致不良結局的風險增加，例如顯著抑制骨重建引起的頜骨壞死和非典型股骨骨折(見用法用量)。
使用其他含地舒單抗制劑的合并治療
正在接受魯可欣治療的患者不應接受其他含地舒單抗的藥物的合并治療(預防成人實體瘤骨轉移的骨骼相關事件)。
輔料警告
魯可欣每亳升溶液含有47mg山梨醇。應考慮合并接受含山梨醇(或果糖)產品及飲食攝入山梨醇(或果糖)的疊加效應。
魯可欣每60mg含鈉量低于1mmol(23mg)，即基本上“無鈉”。
地舒單抗注射液對駕駛車輛和使用機械的能力沒有影響或影響可忽略。
【魯可欣孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期用藥
尚無孕婦使用地舒單抗的數據或數據尚不充分。孕婦和有生育能力且未進行避孕的女性禁用魯可欣。動物研究表明地舒單抗具有生殖毒性(見藥理毒理)。建議女性患者避免在接受魯可欣治療期間及治療結束后至少5個月內懷孕。由于單克隆抗體透過胎盤轉運會隨著妊娠的進展逐漸增加，妊娠晚期的量最大，因此魯可欣的任何效應可能在妊娠中期和晚期更大。
哺乳期用藥
尚不清楚地舒單抗能否經人乳分泌。由于魯可欣可能會對哺乳嬰兒導致不良反應，應決定停止哺乳，還是停止魯可欣治療。應權衡哺乳對新生兒/嬰兒獲益以及魯可欣治療對女性患者的獲益，然后決定停止哺乳，還是停止魯可欣治療。
生育力
尚無地舒單抗對人類生育力影響的數據。
【魯可欣兒童用藥】
尚不確定魯可欣在兒童患者中的安全性和有效性。魯可欣禁用于兒童患者。
【魯可欣老年用藥】
據國外文獻報道
老年患者與年輕患者之間未觀察到安全性或有效性的總體差異。
在年齡75歲以上絕經后骨質疏松癥婦女中，地舒單抗可降低新發椎體骨折(64％)和非椎體骨折(16％)發生率。在一項事后分析中，地舒單抗也可降低髖部骨折發生率(62％)。
【魯可欣藥物相互作用】
據國外文獻報道
在一項相互作用研究中，地舒單抗對咪達唑侖(經細胞色素P4503A4[CYP3A4]代謝)的藥代動力學無影響。這表明地舒單抗不會影響經CYP3A4代謝的藥物的藥代動力學。
沒有地舒單抗與激素替代治療藥物(雌激素)合用的臨床數據；但認為發生藥效學相互作用的可能性很低。
在絕經后骨質疏松癥婦女中，根據一項轉換研究的數據(阿侖膦酸鈉轉換到地舒單抗)，先前阿侖膦酸鈉治療對地舒單抗藥代動力學和藥效學無影響。
【魯可欣藥物過量】
沒有藥物過量的臨床研究經驗。
據國外文獻報道，地舒單抗在臨床研究中的用藥劑量高達180mg每4周一次(6個月的累積劑量高達1080mg)，未觀察到其他不良反應。
【魯可欣藥理毒理】
藥理作用
地舒單抗可與核因子-xB受體活化因子配體(RANKL)結合。RANKL是一種對破骨
細胞的形成、功能和存活發揮關鍵作用的跨膜或可溶性蛋白。破骨細胞在體內負責骨吸收。
地舒單抗能夠阻斷RANKL激活破骨細胞及其前體表面的受體RANK，阻斷RANKL/RANK
相互作用可抑制破骨細胞形成、功能和存活，從而減少骨吸收，增加骨皮質和骨小梁的骨量
和強度。
毒理研究
重復給藥毒性:30~48月齡食蟹猴(相當于人類青少年)皮下注射地舒單抗1、10、
50mg/kg，每4周1次，連續12個月，在10、50mg/kg劑量下，食猴股骨、骨、胸骨出
現藥物相關性改變，包括骨骺生長板增大、該區域軟骨破裂降低，破骨細胞和成骨細胞減少。
50mg/kg劑量下未見對雄性動物生育力的明顯影響。各劑量組動物均檢測到高比例的陽性抗
藥抗體，導致藥物清除率升高、藥理活性下降，未見免疫復合物沉積。本試驗NOAEL值為
50mg/kg(按mg/kg計算，高于人體推薦劑量60mg/kg的50倍)。
遺傳毒性:尚未開展地舒單抗的遺傳毒性研究。
生殖毒性:雌性食蟹猴自交配前兩個月經周期至交配后20天，每周1次，連續皮下注
射地舒單抗最高達12.5mgkg(按mgkg計算，高于人體推薦劑量60mg的13倍)，未見對
雌性動物生育力的不良影響。食蟹猴自妊娠20至50日，每周1次連續皮下注射地舒單抗2.5、
5、12.5mgkg，未引起母體毒性、發育毒性或致畸性作用。食蟹猴自妊娠20日至分娩，每
月1次皮下注射地舒單抗50mg/kg(按mgkg計算，高于人體推薦劑量的50倍)，妊娠期
流產、死胎、產后死亡率升高，幼仔生長緩慢，腋窩、腹股溝、下頜及腸系膜淋巴結缺失，
骨骼生長異常、骨強度降低、造血功能下降、牙齒發育不良、牙齒排列不齊。從出生至1月
齡，幼仔體內可檢測到地舒單抗，濃度為母體水平的22~621％。幼仔從出生至6月齡恢復期
時，骨質及骨骼強度可恢復正常，對牙齒萌出未見不良影響，但仍存在牙齒發育不良及外
造血;腋窩和腹股溝淋巴結仍缺失，下頜及腸系膜淋巴結可見，但體積小:在恢復期1只動
物中，觀察到多種組織的微小至中度礦化。分娩前未見對母體的損害，分期間母體的不良
反應發生不頻繁。產后14天(距最后給藥日1個月)母體乳汁中可檢測到地舒單抗，乳汁
母體血清比為0.48％。母體乳腺發育正常。由于本試驗僅50mg/kg單一劑量，因此未確定胎
仔NOAEL值。在子宮內暴露于地舒單抗的雌性幼仔，在6月齡時乳腺病理學檢查未見異常，
但對幼仔發育及泌乳未進行充分評估。
致癌性:尚未在動物中開展地舒單抗的長期致癌性研究。
【魯可欣藥代動力學】
據國外文獻報道
吸收
皮下注射1.0mg/kg劑量(大約相當于批準劑量60mg)后，基于AUC的暴露量為相同劑量水平靜脈給藥時的78％。皮下注射60mg劑量后，在第10天(范圍2-28天)達到最大血清地舒單抗濃度(Cmax)，Cmax為6μg/ml(范圍1-17μg/ml)。
生物轉化
地舒單抗僅由氨基酸和碳水化合物組成，為天然免疫球蛋白，不太可能經肝臟代謝機制清除。預計地舒單抗的代謝和清除與免疫球蛋白的清除途徑相同，可降解為小肽和單個氨基酸。
清除
在達到Cmax后，血清水平在3個月(范圍:1.5-4.5個月)內逐漸下降,半衰期為26天(范圍:6-52天)。53％患者在給藥后6個月時無法檢測到地舒單抗。
60mg每6個月一次多次給藥后，未觀察到地舒單抗的累積或藥代動力學特征隨時間推移的變化。地舒單抗結合抗體的產生對地舒單抗的藥代動力學無影響，且男性與女性之間的藥代動力學相似。年齡(28至87歲)、人種和疾病狀態未顯示對地舒單抗的藥代動力學有顯著影響。
基于AUC和Cmax，觀察到了體重越大則暴露量越小的趨勢。但基于骨轉換標志物和BMD升高藥效學作用在較寬的體重范圍內是一致的，該趨勢被認為無臨床重要意義。
線性/非線性
在劑量探索研究中，地舒單抗的藥代動力學呈非線性、劑量依賴性。劑量或濃度越高，清除率越低，但劑量大于等于60mg時，暴露量大致以與劑量成比例的方式增高。
腎功能損害
在一項針對55名不同腎功能程度患者(包括接受透折的患者)的研究中，腎功能損害程度對地舒單抗的藥代動力學無影響。
肝功能損害
未專門在肝功能損害患者中進行研究。一般而言，單克降抗體不經肝代謝機制清除。預計肝功能損害對地舒單抗的藥代動力學無影響。
【魯可欣貯藏】
2~8℃，避光保存和運輸，避免凍結，避免劇烈振蕩。
【魯可欣包裝】
中硼硅玻璃管制注射劑瓶包裝，1瓶/盒。
【魯可欣有效期】
24個月
【魯可欣執行標準】
YBS00722023
【魯可欣藥品上市許可持有人】
齊魯制藥有限公司
【魯可欣生產企業】
齊魯制藥有限公司