百濟(jì)新特藥房提供馬來(lái)酸阿伐曲泊帕片(蘇可欣)說(shuō)明書(shū)，讓您了解馬來(lái)酸阿伐曲泊帕片(蘇可欣)副作用、馬來(lái)酸阿伐曲泊帕片(蘇可欣)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，馬來(lái)酸阿伐曲泊帕片(蘇可欣)說(shuō)明書(shū)如下:

【蘇可欣藥品名稱】
通用名稱:馬來(lái)酸阿伐曲泊帕片
商品名稱:蘇可欣/DOPTELET
英文名稱：AvatrombopagMaleatetablet
漢語(yǔ)拼音：MalaisuanAfaqubopaPian

【蘇可欣成份】
蘇可欣主要成分為馬來(lái)酸阿伐曲泊帕
化學(xué)名稱：1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸馬來(lái)酸鹽。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C29H34Cl2N6O3S2?C4H4O4
分子量：765.73

【蘇可欣性狀】
蘇可欣為淡黃色圓形雙面凸起的薄膜衣片，一面凹刻“AVA”字樣，另一面刻“20”字樣，除去包衣后顯白色或類白色。

【蘇可欣適應(yīng)癥】
蘇可欣適用于擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的成年患者。慢性肝病患者不得通過(guò)服用蘇可欣來(lái)恢復(fù)正常的血小板計(jì)數(shù)。

【蘇可欣用法用量】
蘇可欣為口服給藥，應(yīng)與食物同服，每天一次、連續(xù)口服5天。
若出現(xiàn)漏服，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)時(shí)馬上服藥，并在次日按原計(jì)劃時(shí)間服用下一劑。不得通過(guò)增加單次的劑量以彌補(bǔ)漏服的劑量。
在擇期行有創(chuàng)性檢查或手術(shù)前10至13天開(kāi)始服用蘇可欣。根據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)選擇推薦劑量（參見(jiàn)表1）。在慢性肝病患者的臨床試驗(yàn)中僅對(duì)蘇可欣每天一次、持續(xù)5天的給藥方案進(jìn)行了研究（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。患者應(yīng)完成全部5天治療，并在末次給藥后的5至8天內(nèi)接受手術(shù)。
表1:推薦劑量和持續(xù)時(shí)間:
監(jiān)測(cè)
在蘇可欣治療前和診斷性檢查/手術(shù)當(dāng)天測(cè)定血小板計(jì)數(shù)，確保血小板升高至目標(biāo)水平。
【蘇可欣禁忌】
無(wú)
【蘇可欣注意事項(xiàng)】
血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥
阿伐曲泊帕是一種血小板生成素（TPO）受體激動(dòng)劑,TPO受體激動(dòng)劑與慢性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并發(fā)癥有關(guān)。在接受TPO受體激動(dòng)劑治療的慢性肝病患者中已有門靜脈血栓形成的報(bào)道。在蘇可欣開(kāi)展的ADAPT-1和ADAPT-2兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,共有一名接受阿伐曲泊帕治療的合并血小板減少癥的慢性肝病患者(n=1/430)在治療期間發(fā)生門靜脈血栓形成事件。合并已知血栓栓塞危險(xiǎn)因素的患者,包括遺傳性血栓前期狀態(tài)（凝血因子VLeiden突變，凝血酶原基因20210A突變，抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏或蛋白S缺乏），在接受阿伐曲泊帕治療時(shí)會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
慢性肝病患者不得通過(guò)服用阿伐曲泊帕恢復(fù)正常的血小板計(jì)數(shù)。應(yīng)參照[用法用量]使用蘇可欣。治療期間應(yīng)注意觀察患者是否有血栓栓塞的癥狀和體征，一旦發(fā)生應(yīng)及時(shí)治療。
【蘇可欣孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
目前妊娠期婦女用藥的數(shù)據(jù)不足。根據(jù)動(dòng)物生殖研究的結(jié)果，孕婦使用蘇可欣可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害（見(jiàn)[藥理毒理]）。如妊娠期婦女經(jīng)醫(yī)生評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)后，仍需使用蘇可欣治療，則應(yīng)充分告知蘇可欣對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期婦女
尚未獲得關(guān)于人乳汁中有無(wú)阿伐曲泊帕分泌，以及對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒是否有影響的信息。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推測(cè)，蘇可欣極有可能會(huì)出現(xiàn)在人乳汁中，并有可能會(huì)導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以在蘇可欣治療期間和最后一劑用藥后至少2周內(nèi)不推薦母乳喂養(yǎng)。
為最大限度地減少暴露，哺乳期婦女應(yīng)在治療期間和蘇可欣最后一劑后的兩周內(nèi)中斷母乳喂養(yǎng)、吸出乳汁并丟棄。
【蘇可欣臨床試驗(yàn)】
在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究[ADAPT-1研究(NCT01972529)和ADAPT-2研究(NCT01976104)]中，評(píng)估了蘇可欣在接受擇期診斷性檢查或手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥患者中的療效。根據(jù)患者基線血小板計(jì)數(shù)將其分為低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列（＜40x109L）或高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列（≥40至＜50x109L）；并以2:1的比例隨機(jī)分配至阿伐曲泊帕組或安慰劑組；根據(jù)患者是否合并肝細(xì)胞癌（HCC）和診斷性檢查或手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)（低、中或高）進(jìn)行分層。未納入接受神經(jīng)外科手術(shù)、開(kāi)胸手術(shù)、剖腹手術(shù)或器官切除術(shù)的患者。
低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中的患者口服蘇可欣60mg/次或安慰劑，每日1次，連續(xù)口服5天，高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中的患者口服蘇可欣40mg/次或安慰劑，每日1次，連續(xù)口服5天；在末次治療后的5至8天內(nèi)接受診斷性檢查或手術(shù)。所有受試者中66％為男性，35％為女性；中位年齡58歲；61％為白人，34％為亞洲人，3％為黑人；低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列和高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列的患者特征相似。
在ADAPT-1研究中（n=231），149名患者接受蘇可欣治療，82名患者接受安慰劑治療。低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計(jì)數(shù)分別為31.1x109/L和30.7x109/L。高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計(jì)數(shù)分別為44.3x109/L和44.9x109/L。
在ADAPT-2研究中（n=204），128名患者接受蘇可欣治療，76名患者接受安慰劑治療。低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計(jì)數(shù)分別為32.7x109/L和32.5x109/L。高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑治療患者的平均基線血小板計(jì)數(shù)分別為44.3x109/L和44.5x109/L。
不同基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列的患者均接受了包括低、中和高出血風(fēng)險(xiǎn)在內(nèi)的不同類型的診斷性檢查或手術(shù)；所有患者中有60.8％（248/430）、17.2％（70/430）和22.1％（90/430）分別接受了低、中或高出血風(fēng)險(xiǎn)的診斷性檢查或手術(shù)。阿伐曲泊帕組和安慰劑治療組中接受低、中、高出血風(fēng)險(xiǎn)診斷性檢查或手術(shù)的患者比例相似。
主要療效終點(diǎn)是應(yīng)答患者比例，定義為隨機(jī)分組后至診斷性檢查或手術(shù)后7天內(nèi)不需接受血小板輸注且不因出血而接受任何急救治療的患者比例。次要療效終點(diǎn)包括診斷性檢查或手術(shù)當(dāng)天血小板計(jì)數(shù)>50x109/L的患者比例以及血小板計(jì)數(shù)從基線到手術(shù)日的變化。
用于止血的急救治療包括：全血輸注、紅細(xì)胞（RBC）輸注、血小板輸注、新鮮冰凍血漿（FFP）或冷沉淀輸注、維生素K、去氨加壓素、重組活化因子VII、氨基己酸、氨甲環(huán)酸、止血手術(shù)或介入治療。在兩個(gè)基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組中的應(yīng)答患者比例高于安慰劑組，且具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（見(jiàn)表4）。
表4：各基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列的阿伐曲泊帕組和對(duì)照組中，不需接受血小板輸注且不因出血而接受任何急救治療的受試者比例（ADAPT-1研究和ADAPT-2研究）
此外，兩項(xiàng)研究均表明，在兩個(gè)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組在診斷性檢查或手術(shù)當(dāng)天達(dá)到目標(biāo)血小板計(jì)數(shù)（≥50x109/L）的患者比例均高于安慰劑組：低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列在ADAPT-1研究中分別為69％和4％（P<0.0001）；在ADAPT-2中分別為67％和7％（P<0.0001）；高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列在ADAPT-1研究中分別為88％和21％（P<0.0001）；在ADAPT-2研究中分別為93％和39％（P<0.0001）。、
兩個(gè)隊(duì)列中阿伐曲泊帕組血小板計(jì)數(shù)從基線至診斷性檢查或手術(shù)當(dāng)天的平均變化幅度均高于安慰劑組：低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列在ADAPT-1中變化幅度分別為32x109/L和0.8x109/L（P<0.0001）；在ADAPT-2研究中分別為31.3x109/L和3.0x109/L（P<0.0001）；高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列在ADAPT-1中變化幅度分別為37.1x109/L和1.0x109/L（P<0.0001）；在ADAPT-2研究中分別為44.9x109/L和5.9x109/L（P<0.0001）。阿伐曲泊帕組從給藥后第4天開(kāi)始，觀察到血小板計(jì)數(shù)增加，在第10-13天達(dá)到峰值，診斷性檢查或手術(shù)后第7天降低，然后在第35天恢復(fù)至接近基線值。
【蘇可欣毒理研究】
遺傳毒性
阿伐曲泊帕Ames試/驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠`體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性和雌性大鼠體內(nèi)的暴露量（以AUC計(jì)）分別為人推薦劑量（60mg/天）下暴露量的22和114倍時(shí)，阿伐曲泊帕對(duì)生育力和早期胚胎發(fā)育未見(jiàn)影響。
在胚胎-胎仔^發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予阿伐曲泊帕100、300、1000mg/kg/天，在具有母體毒性的高劑量（以AUC計(jì)，相當(dāng)于人體暴露量的190倍）下可見(jiàn)胎仔體重輕微下降。妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予阿伐曲泊帕100、300、600mg/kg/天，所有劑量組均可見(jiàn)自發(fā)流產(chǎn)，300和600mg/kg/天劑量組可見(jiàn)母體體重下降和攝食量減少，該試驗(yàn)低劑量100mg/kg/天下的暴露量為人推薦劑量（60mg/天）下AUC的10倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔無(wú)影響劑量分別為100mg/kg/天（以AUC計(jì)，相當(dāng)于人體暴露量的53倍）和600mg/kg/天（以AUC計(jì)，相當(dāng)于人體暴露量的35倍）。
在圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期和哺乳期每日給予阿伐曲泊帕5~600mg/kg，100、300、600mg/kg/天劑量下產(chǎn)生母體毒性，導(dǎo)致總窩丟失，幼仔體重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第14~21天內(nèi)死亡。在50mg/kg/天（以AUC計(jì)，該劑量下母體暴露量相當(dāng)于人推薦劑量60mg/天暴露量的43倍，胎仔暴露量約相當(dāng)于3倍）劑量下未見(jiàn)明顯母體毒性，但出生后第4天~21天的幼仔死亡率升高，且死亡持續(xù)于出生后第25天（以AUC計(jì)，），此劑量下還可見(jiàn)胎仔體重增重下降和性成熟延遲，對(duì)子代的行為或生殖功能無(wú)影響。在哺乳期大鼠中，阿伐曲泊帕可進(jìn)入乳汁。
致癌性
在兩年致癌性試驗(yàn)中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予阿伐曲泊帕20、60、160mg/kg和20、50、160mg/kg。雌性大鼠在160mg/kg/天劑量下可見(jiàn)胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（腸嗜鉻細(xì)胞樣細(xì)胞）胃腫瘤（類癌）發(fā)生率升高，該劑量下的暴露量（以AUC計(jì)）相當(dāng)于人推薦劑量60mg/天暴露量的117倍。胃類癌可能與毒性試驗(yàn)中所觀察到的長(zhǎng)期高胃泌素血癥有關(guān)。通常認(rèn)為嚙齒類動(dòng)物中高胃泌素血癥相關(guān)的胃類癌在人類中低風(fēng)險(xiǎn)或與人類相關(guān)性低。
幼齡動(dòng)物毒性
在幼齡大鼠10周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，幼齡大鼠經(jīng)口給予阿伐曲泊帕20~300mg/kg/天，未見(jiàn)藥物相關(guān)的死亡或異常臨床癥狀；100、300mg/kg/天劑量下胃出現(xiàn)劑量依賴性的腺上皮變性、再生性增生和萎縮，100mg/kg/天劑量下雄性大鼠的暴露量（以AUC計(jì)）相當(dāng)于人推-薦劑量60mg/天暴露量的14倍；雌性大鼠在300mg/kg/天劑量下可見(jiàn)腎臟局灶性礦化的背景性病變發(fā)生率增加，該劑量下雌性動(dòng)物的暴露量（以AUC計(jì)）相當(dāng)于人推薦劑量60mg/天暴露量的50倍。
【蘇可欣藥理作用】
阿伐曲泊帕是一種可/口服的小分子促血小板生成素（TPO）受體激動(dòng)劑，可`刺激骨髓祖細(xì)胞中巨核細(xì)胞的增殖和分化，從而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不與TPO競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TPO受體，在血小板生成上與TPO具有累加效應(yīng)。
阿伐曲泊帕能使成人血小板計(jì)數(shù)出現(xiàn)劑量和暴露依賴性升高。在5天的治療療程中，治^療開(kāi)始后3至5天內(nèi)觀察到血小板計(jì)數(shù)增加，在10至13天后觀察到峰值，隨后，血小板計(jì)數(shù)逐漸減少，在35天后恢復(fù)至接近基線值。
【蘇可欣藥代動(dòng)力學(xué)】
在10mg（最低獲批劑量的0.25倍）至80mg（最/高獲批劑量的1.3倍）之間單次給予阿伐曲泊帕`后，呈現(xiàn)出與劑量成比例變化的藥代動(dòng)力學(xué)特征。健康受試者口服40mg蘇可欣后，峰濃度（Cmax）的幾何平均值（％CV）為166(84％)ng/mL，AUC0-inf為4198(83％)ng.hr/mL。在健康受試者和慢性肝病患者中，阿伐曲泊帕的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。吸收口服的中位達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為5至6小時(shí)。食物影響低^脂膳食或高脂膳食不影響阿伐曲泊帕的AUC0-inf和Cmax。與食物同服時(shí)，阿伐曲泊帕暴露量的變異度降低了40％-60％。蘇可欣與低脂或高脂膳食同服時(shí)，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，Tmax延遲了0至2小時(shí)（中位Tmax范圍為5至8小時(shí)）。
分布
阿伐曲泊帕的平均分布容積（％CV）為180L（25％）。阿伐曲泊帕與人血漿蛋白的結(jié)合度高于96％。
消除
阿伐曲泊帕的平均血漿消除半衰期（％CV）約為19小時(shí)（19％）。阿伐曲泊帕清除率的平均值（％CV）估計(jì)為6.9L/hr(29％)。
代謝
阿伐曲泊帕主要通過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP）2C9和CYP3A4代謝。
排泄
蘇可欣88％經(jīng)糞便排泄，其中原型排泄占比34％。僅6％經(jīng)尿液排泄。
特殊人群
年齡（18-86歲）、體重（39-175kg）、性別、種族[白人、非洲裔美國(guó)人和東亞人（即日本人、中國(guó)人和韓國(guó)人）]、任何級(jí)別的肝功能損害[Child-Turcotte-Pugh，CTPA、B和C級(jí)，或終末期肝病模型（MELD）評(píng)分4-23]和輕度至中度腎功能損害（CLcr≥30mL/min）對(duì)阿伐曲泊帕的藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)有臨床意義的影響。年齡（<18歲）、重度腎功能損害（CLcr<30mL/min，Cockcroft-Gault），以及血液透析，對(duì)阿伐曲泊帕藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚不清楚。

【蘇可欣貯藏】
25°C以下保存。

【蘇可欣包裝】
雙鋁泡罩包裝，10片/盒，15片/盒

【蘇可欣有效期】
60個(gè)月

【蘇可欣執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20190262

【蘇可欣批準(zhǔn)文號(hào)】
注冊(cè)證號(hào)H20200005

【蘇可欣生產(chǎn)企業(yè)】
KawashimaPlant,EisaiCo.,Ltd.